World J Gastrointest Oncol：胃癌分子学、遗传学和免疫特征研究进展
2018-09-05 月下荷花 肿瘤资讯
虽然近年胃癌（GC）治疗有很多进步，但多数转移性疾病预后仍很差，因此需要更多基础研究，更好的指导分子靶向治疗和免疫治疗。2014年根据TCGA将GC分为4种分子亚型，然而其转化为临床应用的征途中，结果并不如预期辉煌，2015年根据ACRG同样将GC分为4种亚型，研究显示各亚型与临床结果相关。塞浦路斯Gkolfinopoulos教授在WJGO杂志发文对二种分类进行比较，并对相关临床研究、分子靶向治疗
虽然近年胃癌（GC）治疗有很多进步，但多数转移性疾病预后仍很差，因此需要更多基础研究，更好的指导分子靶向治疗和免疫治疗。2014年根据TCGA将GC分为4种分子亚型，然而其转化为临床应用的征途中，结果并不如预期辉煌，2015年根据ACRG同样将GC分为4种亚型，研究显示各亚型与临床结果相关。塞浦路斯Gkolfinopoulos教授在WJGO杂志发文对二种分类进行比较，并对相关临床研究、分子靶向治疗和免疫治疗进行了总结。
TCGA GC分子亚型
不具免疫原性的亚型
以下二种亚型对免疫治疗发生反应的可能性较小，但免疫治疗与其它方法联合则可能会产生治疗反应，如化疗与免疫检查点抑制治疗联合或双重免疫检查点抑制治疗。这二种亚型采用酪氨酸激酶抑制（TKI）治疗也可能是一种选择，尤其是携带特异性驱动突变的亚型。
染色体不稳定型（50%）：TCGA研究中的大部分胃癌属于此类，多发生于胃食管交界（GEJ）/贲门（65%），肠型，多为老年人（＞70岁）。遗传学上表现为明显的非整倍体和高频TP53突变（73%），大量酪氨酸激酶受体扩增，较重要的是VEGFA、EGFR（10%）、ERBB2（24%）、ERBB3（8%）、c-Met（8%）和编码细胞周期介质的基因，如CCNE1、CCND1和CDK6，这些遗传学改变可作为靶向治疗靶点，适合TKI和单抗治疗。
基因组稳定（GS，20%）：此型标志性特征是整二倍体和CDH1突变（37%），CDH1在遗传性弥漫性GC综合征中也发生突变。此型其它常见遗传学改变还包括RHOA突变或CLDN18-ARHGAP重排，发生率30%，通常二者互相排斥。上述突变导致细胞间粘附损坏，侵袭性增强，因此73%此类肿瘤为弥漫性组织学亚型。多数患者年龄较小（中位59岁），无性别差别。相对缺少免疫原性和可靶向的驱动突变导致个体化治疗困难，是TCGA分类中唯一需要经典细胞毒化疗作为主要治疗手段的类型。
高免疫原性亚型
二个亚型GC属于此类，特征是PD-L1（+）免疫细胞浸润明显，分布于整个肿瘤内，不象其它肿瘤仅存在于侵袭性边缘。推测对免疫检查点抑制剂有反应的患者属于此类，但尚未证实。
微卫星-H（21%）：TCGA中第二常见亚型，特征是明显的DNA甲基化和多发体突变，诊断年龄较大（中位72岁），女性略多（56%），多个基因突变主要源于MLH1启动子过度甲基化。可作为靶点的突变基因包括PIK3CA、EGFR、ERBB2和ERBB3。过多突变为免疫治疗策略创造了机会，MSI-H肿瘤表现为高数量新抗原，可引发免疫反应，表达大量PD-L1，肿瘤和免疫细胞表达率分别为33%和45%。
EB病毒阳性（9%）：主要特征是高EBV负荷，主要发生于胃底和胃体（62%），男性多见（82%），再现性9p24.1位点扩增，该位点包括JAK2、CD274和PDCD1LG2基因，前者解释了JAK-STAT途径的异常活化，后二者编码PD-L1和PD-L2，至少15%EBV（+）肿瘤有9p扩增，增加新抗原表达。此型另一特征是DNA过甲基化，多在CDKN2A启动子，导致p16蛋白表达缺失。此外还有再现性PIK3CA（80%）、ARID1A（55%）和BCOR（23%）突变。上述分子改变与治疗密切相关，如JAK抑制、PI3K/MTOR抑制和免疫治疗。
ACRG GC 分子亚型
ACRG与TCGA分类有部分交叉，但不同之处更多，根据MSI状态、TP53功能和上皮-间充质转化（EMT）分为4个亚型，MSI-H、MSS/TP53+、MSS/TP53-和MSS/EMT，不同亚型与临床结果相关，预后顺序同上，各型特征如下：
MSS/TP53-（35.7%）
该型TP53突变率最高（60%），有更多的非整体改变和再现性MDM2、ROBO2、GATA6、MYC、ERBB2、EGFR、CCNE1和CCND1扩增。
MSS/TP53+（26.3%）
此型有更高EBV感染率，除有TP53途径活化，还有APC、ARID1A、KRAS、PI3KCA和SMAD4突变。
MSI-H（22.7%）
该型多发于胃窦（75%），＞60%为肠型，诊断时多为早期，总生存最优。有过度甲基化，尤其是编码KRAS、PI3K-PTEN-mTOR途径、ARID1A、ERBB2、ERBB3和ALK基因。
MSS/EMT （15.3%）
多为弥漫性组织学亚型，此型的基因改变与细胞粘附和活动性有关。多发于年轻患者，诊断时多为进展期，预后较差，复发机率高，腹膜传播率高也与上述遗传学改变有关。
TCGA和ACRG分类比较
二种分类的不同亚型存在一定相似性，除MSI亚型外，ACRG的基因组稳定型（GS）类似于MSS/EMT，EBV型和染色体不稳定型（CIN）与MSS/TP53+和MSS/TP53-型有类似之处。不同在于TCGA分类中，EBV（+）是独特亚型，ACRG EBV感染肿瘤只是MSS/TP53+亚型的一部分，且MSS/TP53+亚型缺少过度甲基化或过度突变。此外ACRG分类中，MSS/EMT的CDH1和RHOA突变发生率不及GS亚型。有人认为这些差别是由不同人群不同种族的GC异质性所致，提示不同地区胃癌发病机制可能不同。
相关分子和免疫标志的临床研究
分子途径
HER2抑制:GC中HER2蛋白过度表达主要是基因扩增所致，导致细胞通过PI3K/Akt/mTOR和RAS/MAPK途径过度增殖，阻滞HER2可抑制肿瘤进展，直至代替途径出现导致耐药。HER2扩增是GEJ肿瘤的主要特征（15%-32%），分化良好肿瘤HER2蛋白表达于细胞表面，分化差肿瘤则主要表达于细胞浆。
HER2靶向治疗研究在胃癌多线治疗中均有尝试，药物包括单抗和TKI。ToGA研究使得曲妥珠单抗+氟脲嘧啶/顺铂用作一线治疗，可延长HER2过表达GC生存。然而接下来的帕妥珠单抗、拉帕替尼、TDM-1靶向HER2治疗的研究均以失败告终。
采用单抗和TKIs靶向与血管生成相关的受体或配体的临床研究很多。靶向VEGFA的贝伐单抗研究未能改善生存；REGARD研究中雷莫芦单抗阻滞VEGFR2在二线治疗中显示了更好的生存；RAINFALL研究正在进行中，雷莫芦单抗一线治疗暂未得到阳性结果。
TKIs抑制血管生成也有治疗进展期GC的作用，阿帕替尼靶向VEGFR2可明显改善多线治疗后GC的OS；瑞戈非尼是多激酶抑制剂，也靶向VEGFR2，II期研究可改善PFS，现正在III期研究中；索拉非尼用作一线和二线耐药GC，可使病情稳定并适度改善PFS，与化疗联合的结果并不理想。
总之，抑制血管生成在进展期GC有明确治疗作用，但缺少预测性标志指导个体化治疗，如TCGA分类中的CIN和GS均与VEGFA扩增相关，血管生成途径表达增加，提示血管生成在此类肿瘤中可能发挥驱动作用。还需注意的是，血管生成抑制多在后线治疗中产生获益，提示GC进展早期血管生成作用可能较小，随着疾病不断进展其作用越来越大。最后还要强调，靶向血管生成受体似乎疗效更佳，虽然机制尚不清楚，但这在未来抗血管生成研究中很关键。
EGFR抑制：EGFR或Erb-B1是穿膜受体，表达于30%的GC，5%GC有EGFR扩增。EGFR信号增加与更差分期、分化差和侵袭性增加相关，临床前模型显示西妥昔单抗可介导ADCC，II期研究中西妥昔单抗、帕尼单抗或厄洛替尼对GC均有很好的治疗反应率，但在III期EXPAND和REAL3研究中，西妥昔单抗和帕尼单抗均无PFS和OS获益，可能与患者未作选择有关，鉴于此目前正在进行的Nimotuzumab研究招募的患者需EGFR过表达。
PI3K/Akt/mTOR抑制：该途径的结构性活化可由PI3K基因突变或PTEN基因失活所致，前者多发于EBV（+）和MSI肿瘤，后者主要见于MSI亚型。mTOR抑制剂依维莫司在II期研究中产生PFS和OS获益，但在III期研究中作为二线和三线治疗时未能证实生存获益，同样可能与患者未作选择有关。抑制Akt功能的研究也未获成功，研究中亦未作患者选择。这表明患者选择可能对研究结果产生重要影响，因此PI3k/Akt/mTOR途径抑制仍需进一步研究。
MET抑制：MET原癌基因编码c-MET受体酪氨酸激酶，与细胞增殖、血管生成和迁移密切相关。其经典活化途径是与配体HGF结合，亦可通过基因扩增或体突变活化。4%-10% 的GC有MET基因扩增，70%GC在IHC检查中有MET蛋白过表达，这种不平行在MET靶向研究中产生了明显的作用，所有根据IHC MET过表达的研究均是阴性结果，如III期RILOMET研究中采用HGF单抗Rilutumumab联合三药化疗治疗GC，不但无获益，甚至有损害作用。
靶向癌症干细胞
癌症干细胞的存是是肿瘤在细胞毒化疗下仍能生存的重要原因。癌症的“干细胞特征”表现为STAT3途径活化，诱导Nanog和Myc基因转录。III期BRIGHTER研究中就是针对这一途径采用BBI608联合紫杉醇治疗既往治疗失败的GC，然间期分析结果并不好。
靶向DNA损害修复途径
PARP对于修复DNA损害非常重要，因此抑制PARP对有PARP缺陷的乳腺癌和卵巢癌（如BRCA1/2基因功能缺失）有治疗作用。GC中BRCA1/2突变很少见，因此PARP抑制用于具有其它修复途径缺陷的GC，如ATM基因。初步针对这一缺陷的研究结果很好，但III期GOLD研究中奥拉帕尼与紫杉醇联合未能得到生存获益，失败的原因仍与患者选择有关系。
靶向肿瘤微环境
Andecaliximab（GS-5745）是靶向MMP9的单抗，MM9与基质重塑、血管生成、肿瘤生长和转移有关。I期研究结果很好，III期结果仍在等待中。此治疗策略如果能够成功会使多种亚型GC获益，因其可以为化疗药物清除进入肿瘤细胞的障碍（基质），同时还可增加肿瘤免疫原性，具有与免疫治疗联合的潜质。
调整免疫反应
大量证据显示，免疫治疗适合进展期GC，因为PD-L1与疾病负荷有关，EBV(+)GC有PD-L1表达增加，此型因病毒感染有大量新抗原表达，也存在9p24扩增。Keynote-12首先证实了帕博利珠单抗治疗进展期GC的有效性，且PD-L1表达与治疗反应不存在关联，Keynote-061和Keynote-062正在评估帕博利珠单抗二线和一线治疗的有效性。另有一些研究正在评估免疫治疗与抗HER2治疗联合的疗效。
纳武利尤单抗在ATTRACTION 2研究中三线治疗进展期GC或GEJC取得生存获益，抗PD-L1单抗Avelumab在JAVELIN研究中也显示了治疗前景，但在JAVELIN Gastric 300研究中未得出阳性结果，其它III期研究正在进行中。
抗CTLA4抑制剂的治疗结果并不如意，伊匹单抗、Tremelimumab研究均失败。为了增加抗CTLA-4的作用，可与抗PD-1治疗联合，CheckMate-32研究显示二者联合的疾病控制率38%，PD-L1阳性和阴性肿瘤的反应率有显著差别，CheckMate-649研究正在验证这一结果。
总之免疫治疗在GC治疗中具有治疗作用，但需要更好的预测治疗反应的标志，免疫治疗的联合或与化疗、靶向治疗的联合是合理的发展方向。
结语
有关进展期GC治疗的临床研究多以失败告终，原因多与研究设计和患者选择不当有关。对GC进行分子分类是为了更好的将其应用于日常实践，更好的治疗患者，然而基因检测和靶向治疗所需巨大费用是否能带来更多获益仍不清楚，因此有必要设计相关分子和免疫特征的套系检查，既可降低费用又不影响实践。TCGA和ACRG等分类也需要更多研究证实。
GC非常复杂，对其生物学理解很有限，因此为患者提供最佳治疗非常困难。现有的靶向治疗和唤醒免疫系统治疗至少可延长生存。GC治疗的发展也许更有赖于多学科的合作以实现更好的个体化治疗。
原始出处：
Stavros Gkolfinopoulos, et al. Advances in molecular, genetic and immune signatures of gastric cancer: Are we ready to apply them in our patients’ decision making? World J Gastrointest Oncol. 2018 Jul 15; 10(7): 172–183.
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