低血糖症是糖尿病患者药物治疗中常见的不良事件。在强化降糖治疗的患者中，其发生率显著增加。业已证实，低血糖症可增加心血管事件和死亡的风险、损害患者的认知功能，还可降低患者的生活质量，增加医疗支出。本文就糖尿病患者中低血糖症的定义、发生率、危险因素、危害、管理措施等方面进行讨论。
一、糖尿病患者中低血糖症的定义
有关糖尿病患者中低血糖症的定义，迄今尚缺乏统一的诊断标准。美国糖尿病学会（ADA）推荐血糖≤3.9mmol/L作为低血糖症的诊断标准。低血糖症的典型临床表现是Whipple三联征，即血糖水平降低、出现相关的临床症状（如饥饿感、心悸、出汗、焦虑等），血糖水平升高后上述症状迅速缓解。根据临床表现，糖尿病患者的低血糖症通常可分为轻度和重度低血糖症2个类型。轻度低血糖症：患者能够自行处理的低血糖事件，可有自主神经症状，不伴或伴有中枢神经缺糖症状；重度低血糖症：需要他人协助处理的低血糖事件，除典型的低血糖症状外，还可出现严重的意识障碍，其血糖水平通常≤2.8mmol/L。ADA根据血糖水平和临床表现，将糖尿病患者的低血糖症分为5个类型：重度低血糖症、确证的症状性低血糖症、无症状性低血糖症、可能的症状性低血糖症、相对性低血糖症（表1）。
二、糖尿病患者中低血糖症的发生率
1型糖尿病（T1DM）与2型糖尿病（T2DM）患者之间，低血糖症的发生率有明显差异。T1DM患者低血糖症发生率高，症状性低血糖症平均每周2次，重度低血糖症平均每年至少1次。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）显示，在T1DM患者中，与常规胰岛素治疗相比，强化胰岛素治疗可减少微血管并发症的发生和进展，但却增加低血糖症发生风险。英国低血糖症研究组（UKHSG）的资料显示，在胰岛素治疗时间<5年和>15年的T1DM患者中，重度低血糖症的发生率分别为1.1和3.2次/人年。重度低血糖症可威胁患者的生命。文献报道，在死亡的T1DM患者中，4%~10％可归因于低血糖症。
与T1DM患者相比，T2DM患者中低血糖症的发生率相对较低。Donnelly等报道，在267例接受胰岛素治疗的患者中，T1DM和T2DM患者总体低血糖症的发生率分别为43和16次／人年，其中重度低血糖症的发生率分别为1.15和0.35次／人年。随着病程的延长，T2DM患者低血糖症的发生率逐渐升高。UKHSG的资料显示，在胰岛素治疗时间<2年和>5年的T2DM患者，重度低血糖症的患者比率分别为7％和25%，发生率分别为0.1和0.7次／人年；轻度低血糖症的患者比率分别为51％和64%，发生率分别为4.1和10.2次／人年。另有研究显示，在接受胰岛素治疗的T1DM和T2DM患者中，重度低血糖症发生时需要紧急干预的比例分别为100％和40%。然而，T2DM的患病率约为T1DM的20倍，且大多数T2DM患者最终需要胰岛素治疗，故在发生低血糖症的糖尿病患者中，仍以T2DM患者占大多数。
激发胰高血糖素和肾上腺素释放的血糖阈值通常为3.6~3.9mmol/L，但该浓度范围的血糖也可能损害机体对低血糖症的交感-肾上腺系统反应。因此，在部分低血糖症患者中，虽然血糖水平低于该阈值，但并未出现典型的低血糖症状，这势必会造成低血糖症的发生率被低估。
三、糖尿病患者中发生低血糖症的危险因素
1．降糖药物及其相关因素：
不同类型的降糖药物诱发低血糖症的风险存在显著差异。胰岛素或胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类药物）治疗的患者中低血糖症的发生率较高，且不同的胰岛素制剂类型发生低血糖症的风险也有较大的差异。国内数据显示，在354例接受胰岛素强化治疗的住院糖尿病患者中，总体低血糖症的发生率为51.1%。基于肠促胰素的降糖药物包括胰高血糖素样肽1(GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂，其促进胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性，故不额外增加低血糖症的风险。Ⅲ期临床试验显示，在二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂组相比，添加艾塞那肽10μg每日2次皮下注射治疗组的低血糖症发生率未见显著增加。二甲双胍、噻唑烷二酮类药物及α葡萄糖苷酶抑制剂不刺激胰岛素分泌，故单独应用也不会诱发低血糖症。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2）抑制剂的降糖疗效取决于肾小球滤过率的水平，因其也不刺激胰岛素分泌，故低血糖症发生风险低。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，在546例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，与安慰剂组相比，添加达格列净联合治疗组在102周试验期内的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖及体重均持续显著降低，且低血糖症发生率未见显著增加。
另一方面，降糖药物使用不当也是低血糖症发生的主要原因。譬如，患者随意增加药物剂量；或在未进食、进食量少、延迟进食或出现呕吐、腹泻等情况下，患者仍按原剂量服用降糖药物或注射胰岛素；或使用降糖药物后未及时进食等。此外，不同胰岛素制剂类型的错误使用、胰岛素与胰岛素促泌剂联合治疗、胰岛素或胰岛素促泌剂与其他降糖药物联合治疗等，也可增加低血糖症的发生风险。最后，某些含有西药降糖成分（不论是否标示）的"中药"、"偏方"或"保健品"也可引起低血糖症，在国内屡见不鲜，值得加以警惕。
2．降糖药物之外的危险因素：
（1）老年人：肝、肾等重要器官功能随增龄而逐渐衰退，从而影响降糖药物的代谢。老年患者对胰岛素的反向调节功能较低，当血糖降低时，机体不能及时分泌胰高血糖素、肾上腺素等反向调节激素，从而发生低血糖症。国内数据显示，在接受降糖药物治疗的T2DM患者中，≥60岁亚组发生低血糖症的风险是<60岁亚组的3.22倍。（2）饮食不当：日常饮食不规律、饮食结构不合理、食物摄入不足、过量饮酒等，均可使低血糖症的发生风险升高。（3）运动过量：运动强度过大或时间过长，或运动过程中时间分配不合理等，也可导致低血糖症的发生。（4）其他：糖尿病患者合并肝、肾功能不全时，降糖药物在体内代谢减慢，从而造成药物蓄积，可增加低血糖症的发生风险。此外，合并垂体功能减退症、肾上腺皮质功能减退症等内分泌疾病时，也可因反向调节机制受损而增加低血糖症的风险。
四、糖尿病患者中低血糖症的危害
1．低血糖的病理生理学变化：
血糖降低可激发机体产生一系列神经-体液反应，以维持血糖的稳态。当血糖降至4.4~4.7mmol/L时，胰岛素分泌减少，以降低机体对葡萄糖的需要；当血糖降至3.6~3.9mmol/L时，胰高血糖素、皮质醇、生长激素等分泌增加，同时交感-肾上腺系统被激活，从而增加内源性葡萄糖的产生，并减少葡萄糖利用；血糖降至2.8~3.1mmol/L时，可促进摄食，以增加外源性葡萄糖的供给。随着病程延长或胰岛功能障碍的恶化，糖尿病患者的上述血糖自我调节机制可出现不同程度的受损。此外，糖尿病患者低血糖症的反复发作还可导致不同程度的低血糖症相关性植物神经功能衰竭，即交感-肾上腺系统对血糖降低的反应性受损，从而阻碍机体对低血糖症的自我调节能力。
2．低血糖对人体重要器官的损害：
低血糖对大脑、心脏等重要器官均可造成不同程度的损害。葡萄糖是大脑的主要能量来源，脑组织内葡萄糖和糖原的储存量极少，自身亦不能合成葡萄糖，并且脑细胞膜内外葡萄糖的运输模式（被动扩散）和细胞内葡萄糖的代谢模式（无氧酵解为主）也有别于外周组织。因此，即使短时间的低血糖发作也可引起一过性的脑功能受损。同样，低血糖对心血管系统的损害也越来越受到关注。当血糖降低时，交感神经活性增强，可诱发血管痉挛、血管活性物质释放、心肌氧耗量增加等一系列反应，进而导致心脑血管事件的发生[19]。此外，低血糖可导致醛固酮水平升高，使盐皮质激素受体激活，从而诱发心血管损伤[20]。Fisman等的研究显示，14670例冠心病患者经过8年随访后，低血糖组的全因死亡风险显著高于正常血糖组。
3．低血糖降低患者的生活质量：
采用普适性生活质量量表（SF-36）对102例中国成人糖尿病患者入院时、低血糖症发生后、系统护理干预后的生活质量进行评价。结果显示，低血糖症发生后患者的生活质量评分比发生前显著性降低，经过系统护理干预后，患者在躯体健康、情绪角色功能、心理健康等维度的评分比干预前均显著改善。此外，有低血糖史的T2DM住院患者对低血糖的恐惧感也严重影响患者生活质量。
4．低血糖增加医疗花费：
对北京、天津两地的509例T2DM患者的调查显示，轻度低血糖事件几乎不影响患者的医疗费用，但重度低血糖事件在不需要和需要紧急医疗救治的两个亚组中分别使平均总体费用增加1513和5561元／次。
5．低血糖对糖尿病管理的负面影响：
低血糖症的出现可导致患者对降糖药物治疗的担心，降低患者对药物治疗的依从性，从而使长期维持血糖控制达标变得更加困难。
五、糖尿病患者中低血糖风险的管理
1．制定个体化的血糖控制目标：
2009年，美国临床内分泌医师协会（AACE）与ADA联合发布的住院患者血糖控制指南建议，应根据糖尿病患者的自身特点，制定个体化的血糖控制目标。对于无低血糖症发生风险或早期治疗过程中未出现低血糖事件的糖尿病患者，应设定严格的血糖控制目标，尽可能使其血糖水平达到正常或接近正常范围；对于老年人、病程较长、合并心血管疾病、低血糖症发生风险高等情况的患者，应适当放宽血糖控制目标[25]。2013年，《中国1型糖尿病诊治指南》推荐，对于儿童／青少年和成人的T1DM患者，空腹血糖控制目标分别为5~8mmol/L和3.9~7.2mmol/L，餐后血糖均为5~10mmol/L[26]。2011年，中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识推荐，对于反复出现低血糖症、血糖波动较大、伴严重肝肾功能不全或病程较长（>15年）的糖尿病患者，避免低血糖症的发生是血糖管理的最重要目标，HbA1c控制在7%~9％或许是可以接受的靶目标；对于心血管疾病高危人群或已患有心血管疾病的患者，因低血糖症对心血管的危害较大，HbA1c控制目标建议为≤7.5%；对于计划妊娠的女性糖尿病患者，应严格控制血糖目标值HbA1c<6.5%，已接受胰岛素治疗者可适当放宽目标值HbA1c<7.0%，以减少低血糖症发生风险。
2．加强糖尿病患者的健康教育：
健康教育可提高糖尿病患者对糖尿病和低血糖症的认知水平，改善药物治疗的依从性，促进饮食、运动方案的合理调整，对预防低血糖症具有重要意义。一项回顾性研究显示，接受过健康教育的糖尿病患者在药物治疗过程中的低血糖症发生率显著低于未接受过健康教育的患者[28]。
3．加强自我血糖监测：
定期的自我血糖监测有利于低血糖症的早发现、早诊断、早治疗，从而避免低血糖症给患者带来的严重危害。此外，自我血糖监测还可作为调整药物治疗方案的重要依据，故其对于预防低血糖症的发生至关重要。
4．选择合理的降糖药物和（或）治疗方案：
对于低血糖高危患者，选择低血糖风险小的降糖药物，如二甲双胍、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、噻唑烷二酮类药物等，将有助于预防低血糖症的发生。α葡萄糖苷酶抑制剂单药治疗也不增加低血糖风险，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合治疗时可能发生低血糖，一旦出现低血糖，无法通过进餐加以应对，必须给予口服或静脉注射葡萄糖。胰岛素促泌剂和胰岛素的低血糖风险相对较高，低血糖高危患者需要慎重选择，并需把握好其剂量和用法。
5．加强对非专科医务人员的培训：
一项国内研究入选在糖尿病专科和非糖尿病专科进行胰岛素泵治疗的糖尿病患者，每组各52例。结果显示，与糖尿病专科治疗组相比，非糖尿病专科治疗组的低血糖发生率显著升高[29]，提示加强对非专科医务人员的培训是非常必要的。
6．其他：
对于糖尿病患者（特别是胰岛素治疗者）而言，随身携带救治卡片，治疗前详细询问用药史，治疗后进行定期随访，这些措施在低血糖症的预防和管理中均具有重要作用。
六、小结
低血糖症在接受药物治疗的糖尿病患者中是一种常见的不良事件，其可损害大脑、心脏等重要器官，甚至威胁患者的生命，降低患者的生活质量，增加医疗花费。为了管控糖尿病患者的低血糖风险，制定个体化的血糖控制目标、加强患者的健康教育、督促患者进行自我血糖监测、选择合理的降糖药物和（或）治疗方案等，均具有重要的现实意义。因此，临床医师在管理糖尿病患者时，不仅应关注血糖控制达标，还应尽可能减少低血糖的发生风险。
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学习了.低血糖真的要好好控制.
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