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魏辉教授:急性髓系白血病的新分型解读和免疫治疗应用

2018-1-12 作者:佚名   来源: 肿瘤资讯 我要评论1
Tags: 急性髓系白血病  免疫治疗  
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2016 WHO急性髓系白血病新分型:遗传学改变的诊断地位更显着

2016年WHO对造血系统肿瘤分类进行了更新,个人认为此次分型的更新反映了近年学界对造血系统肿瘤的新认识。2016年AML新分型主要从发病机制上对肿瘤重新分类,重点体现在以二代测序为代表的生物学标志的研究取得巨大进展后,使人们对AML的诊断、预后,特别是对急性髓系白血病突变谱有了更为清晰完整的宏观认识,不但确立了以往常见的20余种AML突变,而且还确立了多个非常低频的突变。结合以上这些发现,WHO在2016年对急性髓系白血病分型做了更新,把更多分子改变应用在分型上,譬如将NPM1和CEBPA双突变分型定义为正式分型,而且诊断依据的次序也有变化。以往分型时,分子改变依据列在形态学改变多系病态造血之后,此次更新将形态学改变多系病态造血列在了分子改变依据之后,即分子改变和形态学改变同时存在时,未更新前诊断为髓系白血病伴多系病态造血,新一版则诊断急性髓系白血病伴NPM1或CEBPA双突变,凸显出新的诊断分型里遗传学改变的地位高于形态学诊断。

新分型还提出了两个建议分类,同样也是基于分子改变,分别是RUNX1突变和BCR-ABL突变。RUNX1突变预后不良,在髓系白血病中比较常见,这种分型不断敦促我们加深对这类白血病的认识,以提出更有针对性的治疗措施。BCR-ABL突变已有靶向治疗药物,包括伊马替尼、达沙替尼以及新一代TKI药物,将其单独确立可使更多临床医师关注这类白血病,对其进行更有针对性的治疗。

新分型中形态学诊断也有很大变化,既往的红白血病M6a被去除,只余下纯红系白血病。以往的M6a被归入到有特殊遗传学突变白血病或M2a、M5分型。以上是从宏观水平对2016WHO急性髓系白血病分型更新的认识。

BCL2抑制剂在急性髓系白血病中的应用

2017年是急性髓系白血病治疗进步最显着的一年,FDA连续批准4个急性髓系白血病治疗的药物,其中3个是靶向药物。Bcl-2抑制剂也可称作靶向药物,但它是泛靶点靶向药物,而FLT3抑制剂或IDH2抑制剂则是针对单基因改变的靶向药物。正因为Bcl-2是泛靶点靶向药物,所以它几乎对各种类型的白血病都有疗效。

最重要的一点是Bcl-2抑制剂杀伤白血病细胞并不依赖P53。既往很多药物,包括现有的靶向药物都在一定程度上依赖P53功能,当P53功能出现问题时,一些药物对很多肿瘤包括白血病的治疗效果就比较差,而Bcl-2抑制剂并不依赖P53,所以它对P53突变患者的治疗非常有意义。

Bcl-2抑制剂的研发过程颇为周折。初期临床研究时单药疗效并不理想,于是与阿扎胞苷等药物联合使用,疗效出现非常显着的提升,尤其是在老年白血病的治疗上取得了非常高的缓解率,未来该药如果上市,很可能会改变老年急性髓系白血病的治疗现状,进而可能会被推为成年白血病的一线治疗药物,有可能改变目前急性髓系白血病的一线治疗或治疗顺序。

免疫治疗在急性髓系白血病中的应用前景

肿瘤领域新的治疗方向包括两方面内容:一是小分子靶向治疗,针对特定的信号通路治疗,有更强的靶向性和选择性,但容易产生耐药;二是免疫治疗,其治疗机制包括抗体免疫和细胞免疫,是非常复杂的自然杀伤机制,因此免疫治疗较难发生耐药。

淋巴系统疾病的免疫治疗进展最快,譬如最初美罗华在淋巴瘤的应用,到急性淋巴细胞白血病的CAR-T治疗,再到双克隆抗体的应用,都取得很好的结果。

髓系白血病的免疫治疗相对比较落后,不过近几年还是取得了一些进展。在中国医学科学院血液学研究所王建祥教授领导下,已开始尝试采用CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的研究,国际上也在进行相关治疗的尝试。CAR-T细胞治疗急性髓系白血病时,所针对的抗原常常与造血细胞有交叉,因此应特别关注骨髓抑制的问题,这也是髓系抗原选择比较困难的原因。

初步研究显示:目前针对CD123抗原的CAR-T细胞,虽然其毒性超过CD19 CAR-T细胞,但仍可耐受,未来需要更多研究来筛选合适的抗原及相对应的使用方案,但CAR-T细胞治疗急性髓系白血病的前景十分看好。

今年ASH会议上报道的CD123双功能抗体显示出非常有前景的治疗结果。抗体应用后可以产生免疫治疗作用。在抗体停止使用后,抗体会逐渐被清除,抗体相关的副作用也就会逐渐消失。双功能抗体在急性淋巴细胞白血病的治疗中已取得很好疗效,如CD3/CD19双抗,部分地区已将其纳入急性淋巴细胞白血病的治疗选择,从整体上改变了传统治疗策略。未来CD123双抗如果能够上市,也极有可能改变目前急性髓系白血病的整体治疗策略。从目前显示的结果来看,CD123抗体的疗效很好,单药治疗复发难治患者的疗效为40%,因为CD123几乎在各种类型的急性髓系白血病中都有表达的可能,所以该药可以覆盖多种急性髓系白血病类型,非常值得期待。



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Y—xianghai

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(来自:梅斯医学APP)

2018-1-12 11:17:29 回复

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