Circulation：CXCR4阻滞通过增强Treg细胞活化促进梗死心肌修复
2019-04-15 MedSci MedSci原创
急性心肌梗死（MI）引发炎症反应，可驱动组织修复，诱发心室重构。MI后的炎症细胞转运由C-X-C模体趋化因子配体12 (CXCL12)及其受体C-X-C模体趋化因子4 (CXCR4)调控。CXCR4拮抗剂可激活炎症细胞，促进梗死修复，但其作用机制尚不明确。研究人员在MI再灌注的小鼠模型上研究CXCR4拮抗剂POL5551的治疗潜能和作用机制。研究人员通过淋巴细胞缺陷型Rag1敲除小鼠、DEREG小
急性心肌梗死（MI）引发炎症反应，可驱动组织修复，诱发心室重构。MI后的炎症细胞转运由C-X-C模体趋化因子配体12 (CXCL12)及其受体C-X-C模体趋化因子4 (CXCR4)调控。CXCR4拮抗剂可激活炎症细胞，促进梗死修复，但其作用机制尚不明确。
研究人员在MI再灌注的小鼠模型上研究CXCR4拮抗剂POL5551的治疗潜能和作用机制。研究人员通过淋巴细胞缺陷型Rag1敲除小鼠、DEREG小鼠（在Treg细胞限制性Foxp3转录因子启动子/增强子的调控下，可表达白喉毒素受体-绿色荧光蛋白融合蛋白）和树突细胞耗竭型CD11c-Cre iDTR小鼠进行细胞耗竭和适应性移植。通过连续对比增强MRI研究猪心肌梗死再灌注模型的电位变化。
给野生型小鼠腹腔注射POL5551（8 mg/kg·2天，连续注射4次）可促进梗死边缘区的血管生成、缩小疤痕面积，并可抑制心室重构和心室收缩功能障碍。脾脏切除的野生型小鼠、Rag1敲除小鼠和Treg细胞缺失的DEREG小鼠均无上述治疗效果。给脾脏切除的野生型小鼠移植POL5551治疗过的梗死性DEREG小鼠脾脏的Treg细胞，脾切除的野生型小鼠可获得上述治疗效果。
树突细胞对POL5551发挥治疗作用必不可少。POL5551可动员Treg细胞进入外周血，进而增加Treg细胞在梗死区域的累积。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞表型出相似的动力学活性，但其心脏招募未受影响。此外，POL5551可通过Treg细胞下调梗死区域单核细胞和巨噬细胞的炎性基因表达。临床阶段静滴POL5551类似物POL6326（3 mg/kg·2天，第4天开始用药，连续4次）可减少猪的心脏梗死面积，提高左心室射血分数。
综上所述，本研究表明CXCR4阻滞有望成为MI的治疗方案。树突细胞激活的脾脏Treg细胞是CXCR4拮抗剂修复梗死心肌必不可少的参与者，提示或可通过增强Treg细胞在体内的功能来促进心肌梗死修复。
原始出处：
Yong Wang，et al.C-X-C Motif Chemokine Receptor 4 Blockade Promotes Tissue Repair After Myocardial Infarction by Enhancing Regulatory T Cell Mobilization and Immune-Regulatory Function.Circulation. Jan 30，2019. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036053
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