Blood：如何治疗早期复发滤泡淋巴瘤
2019-02-26 月下荷花 肿瘤资讯
目前滤泡淋巴瘤（FL）仍无法治愈，含蒽环类药物的化疗和利妥昔单抗可改善预后，中位生存近20年。20%的滤泡淋巴瘤一线免疫化疗后早期复发，是生存不良的最佳预测指标。早期复发滤泡淋巴瘤存在很多挑战性的问题，Casulo教授在《血液》（Blood）杂志上发文，通过２则病例，概述了滤泡淋巴瘤早期复发对预后的影响以及如何鉴定与治疗。简介滤泡淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，占所有病例的20%~30%。
目前滤泡淋巴瘤（FL）仍无法治愈，含蒽环类药物的化疗和利妥昔单抗可改善预后，中位生存近20年。20%的滤泡淋巴瘤一线免疫化疗后早期复发，是生存不良的最佳预测指标。早期复发滤泡淋巴瘤存在很多挑战性的问题，Casulo教授在《血液》（Blood）杂志上发文，通过２则病例，概述了滤泡淋巴瘤早期复发对预后的影响以及如何鉴定与治疗。
简介
滤泡淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，占所有病例的20%~30%。滤泡淋巴瘤来源于生发中心，恶性细胞通常表达CD10（89%）、CD20和BCL2（85%）。90%滤泡淋巴瘤的细胞遗传学改变是18号染色体的BCL2基因（18q21.3）易位至14号染色体的免疫球蛋白（Ig）重链基因转录增强子（q32；q21），导致BCL2过表达，使细胞具有生存优势。与其他遗传学改变同时发生时，可致表观遗传修饰失调、克隆扩张和基因组修饰，促进滤泡淋巴瘤发生。
早期复发的定义
早期复发的定义变化较大，Casulo教授建议早期复发定义为滤泡淋巴瘤一线免疫化疗开始后24个月内疾病进展（POD24）。该定义是基于临床和/或影像学的POD评估，后续治疗时推荐组织学检查证实疾病进展。
早期复发对生存的影响
关键性NLCS研究前瞻性评估了滤泡淋巴瘤早期进展的预后意义。该研究纳入2727例滤泡淋巴瘤患者，其中588例接受过利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）治疗，结果显示，2年内病情进展（POD24）率约20%，与更差的总生存时间（OS）相关，对利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（R-CVP）和利妥昔单抗+氟达拉滨（R-Flu）治疗患者也进行分析，结果与上述一致。
POD24 对生存不良影响的确证研究
几个研究小组独立证实了上述发现。GLSG和BCCA研究分别评估了POD24对R-CHOP和R-CVP治疗患者预后的影响，POD24发生率7%~23%，5年OS POD 24者分别为41%和26%，无POD24者分别为91%和86%。
FLASH研究是POD24不良影响的最大验证研究，纳入5453例患者。多因素回归模型显示，男性、一般状态（PS）差、高滤泡淋巴瘤IPI评分和基线β2微球蛋白（β2M）升高与24个月内疾病进展或死亡风险增加相关，即使变量校正后，POD24仍是影响生存的最显着独立因素。
诱导化疗类型也可影响POD24患者生存。GALLIUM研究采用含obinutuzumab方案一线诱导治疗滤泡淋巴瘤，分析发现，POD24患者死亡率增加，死亡风险与早期进展成正比，但含obinutuzumab化疗可减少34%的POD24事件，所有治疗组进展后生存相似。其他分析表明，含苯达莫司汀化疗亦可降低POD24事件风险，不良结果相似。
上述结果提示，滤泡淋巴瘤免疫化学治疗后的早期疾病相关事件客观存在，因此提出假说：POD24肿瘤的生物学特性不同，具有肿瘤和/或宿主相关因素导致的化疗耐药，需要新的治疗方法改善不良结果。
病例1：临床表现
患者男性，48岁，诊断为3a级滤泡淋巴瘤 III期伴腹膜后大包块（12cm），接受6个周期R-CHOP治疗后，PET显示完全缓解（CR），淋巴结明显缩小，治疗耐受性好，利妥昔单抗维持治疗1年。随访CT发现腹膜后淋巴结肿大、新发肺结节和骨损害。PET显示病灶FDG轻度摄取增加（SUV 4-7）。腹腔镜下腹膜后肿块活检，提示2级和3a级滤泡淋巴瘤混合。CT引导肺结节活检为2级滤泡淋巴瘤。
诊断时，哪些临床因素有助于判断POD24？
目前尚无标准方法前瞻性确定新诊断滤泡淋巴瘤是否会发生POD24。研究发现，采用滤泡淋巴瘤国际预后指数（FL-IPI）判断POD24，特异性约60%，尽管3/4的POD24患者治疗前为高FL-IPI评分，但40%高滤泡淋巴瘤IPI评分者并无POD24，目前正在增加其他变量以改进预测特异性。滤泡淋巴瘤ASH研究发现，除高FL-IPI评分外，男性、β2MG升高和较差的一般状态与早期疾病进展或死亡相关。此外，还可采用分子标志物与临床因素结合，以提高预测POD24的准确性。
哪些生物学因素影响POD24发生？
复发滤泡淋巴瘤具有复杂的进化模式，耐药亚克隆扩增以及与表观遗传修饰相关基因的获得性突变可导致滤泡淋巴瘤复发。POD24疾病富含突变的KMT2C、TP53、BTG1、MK 167、XBP1、SOCS1、IKZF3、B2M、Fas和MYD88等基因。在白血病和淋巴瘤分子图谱项目研究中，6%的滤泡淋巴瘤携带TP53杂合突变，与短的缓解期和PFS相关。
滤泡淋巴瘤中7个反复再现的基因突变已纳入临床病理模型用于预测新诊断滤泡淋巴瘤的预后。Pastore的测序研究发现，表观遗传修饰基因、转录调节因子基因和核小体重构基因突变也影响滤泡淋巴瘤预后。结合一般状态和FL-IPI评分，新模型m7-FLIPI可预测滤泡淋巴瘤的无复发生存，识别43%~61%的POD24患者。
LYSA小组分析了PRIMA研究数据，该研究采用治疗前基因表达谱（GEP）鉴定与治疗失败和较差PFS相关的基因，结果发现23基因模型与更强的疾病侵袭性相关，与其他预后模型相比，GEP确定的高危患者发生POD24的风险更大。此外，PET也可单独或与其他临床和分子标志物联合用于识别高危患者，但需进一步验证。
病例1：是否推荐活检？
Casulo教授建议复发性滤泡淋巴瘤在下一次治疗前应行切除活检（图1），排除转化为其他组织学类型或其他恶性肿瘤。POD24患者组织学转化率尚不清楚，PRIMA研究发现，463例复发滤泡淋巴瘤中，只有42%病例首次复发时活检，40例（20%）发生组织学转变。欧洲ARISTOTLE研究证明，第一次进展时的活检比例较低。如活检发现大细胞转化或3b级疾病，应考虑相应治疗，如仍为相似级别的滤泡淋巴瘤，治疗如下。
如何治疗早期复发滤泡淋巴瘤？
美国国家癌症研究所将发现早期复发滤泡淋巴瘤新的治疗方法作为首要任务，但问题是缺少可靠指标明确何为治疗成功，对无症状、低肿瘤负荷的早期复发疾病亦未评估其最优的治疗方法。治疗反应率和反应持续时间虽多用于临床研究，但并未被确认为金标准，唯一明确的是治疗目标，即克服化疗耐药，针对疾病发生机制，实现持久疾病控制。Casulo教授认为，POD24患者首选治疗为参加临床研究（图1）。
图1 早期复发滤泡淋巴瘤治疗流程
标准免疫化疗的作用
早期复发患者的初始治疗目标是疾病控制，诱导完全缓解，后者与免疫化疗后巩固性干细胞移植的疗效改善相关。由于较少副作用和良好疾病控制，含苯达莫司汀的治疗已成为有症状进展期滤泡淋巴瘤的常用诱导治疗，与CHOP有相似比例的早期疾病进展，联合obinutuzumab时比例略低。诱导治疗后复发滤泡淋巴瘤，R-CHOP的总有效率（ORR）85%，30%完全缓解（CR），中位无进展生存（PFS）3年，给予利妥昔单抗维持治疗可改善结果。
是否适合干细胞移植？
对于小于65岁、无合适临床研究的健康患者，Casulo教授认为积极的治疗应是挽救性免疫化学治疗后巩固性干细胞移植，可诱导滤泡淋巴瘤长期缓解，PFS曲线平台提示部分患者可治愈，这一点使得移植有别于其他治疗方式。
大剂量化疗和造血干细胞移植的作用
回顾性GELTAMO 研究中，655例复发性滤泡淋巴瘤患者接受造血干细胞移植（ASCT）并随访近20年。结果显示，中位OS为21年，105例POD24患者在第一次完全缓解（CR1）或第二次完全缓解（CR2）时行ASCT，10年PFS为58%，10年OS为78%。Casulo教授评估了利妥昔单抗时代，ASCT是否改善早期复发滤泡淋巴瘤结果，结果显示，治疗失败后1年内接受ASCT患者与未接受ASCT患者相比，5年OS明显改善，分别为73%和60%；死亡风险显着降低。
同胞匹配（MSD）或无关供者（MUD）异基因移植也纳入研究，但其毒性较大。对于POD24或难治性滤泡淋巴瘤而言，CIBMTR分别比较了无关供者同胞匹配与ASCT。结果显示，同胞匹配异基因移植的复发率低于ASCT， OS相似，但无复发死亡率增加，对骨髓广泛受累患者，如不适合ASCT 或ASCT后复发，可能也是一种治疗选择。
病例1：讨论与结果
接受BR治疗6个周期，PET显示CR，高代谢肺结节和骨损害消失。Casulo教授建议行ASCT巩固治疗，年轻、一般状态良好、很少并发症的POD24患者有望改善生存，而且ASCT在失败第1年内进行的生存获益最大。Casulo教授还建议，如ASCT后复发，患者的两个同胞可行人类白细胞抗原（HLA）配型，以便行同胞匹配异基因移植。
病例2：临床表现
患者女性，71岁，患肥胖症和哮喘，因淋巴结肿大、疲劳和盗汗于1年前诊断为2级滤泡淋巴瘤。患者肿瘤负荷高，双侧颈部、腋窝、纵隔、腹膜后、肠系膜及腹股沟区均有淋巴结肿大，2~4cm，骨髓亦有受累，未发现其他结外疾病，FL-IPI评分4分（中度风险），PET SUV 8。BR治疗后PET显示CR，症状缓解，未行利妥昔单抗维持治疗，定期随访。完成治疗8个月后出现新的腋窝和腹股沟淋巴结肿大及进行性疲劳，CT显示横膈上下广泛淋巴结肿大，2.5~5cm。
免疫调节
早期进展滤泡淋巴瘤的另一治疗策略是分子靶向治疗，免疫调节剂来那度胺对复发滤泡淋巴瘤具有很好的活性。II期研究中，91例复发滤泡淋巴瘤接受单药来那度胺（15~25 mg）或来那度胺+利妥昔单抗治疗12个周期，总体耐受良好，来那度胺单药组ORR为53%，CR为20%，来那度胺+利妥昔单抗组ORR为76%，CR为39%，两组中位进展时间分别为1.1年和2.0年。基于上述结果，研究正在评估12个周期来那度胺＋利妥昔单抗后维持治疗的疗效。
2期Galen研究中，来那度胺和obinutuzumab治疗18个周期，86例复发/难治性患者的初步结果显示，ORR为74%，CR为44%，24例一线治疗后POD24患者的ORR和CR率分别为67%和54%，1年时75%的患者仍存活且无疾病进展。
PI3K抑制
PI3K抑制对复发滤泡淋巴瘤也有治疗活性。idelalisib靶向δ异构体，获批用于二线以上治疗，2期研究中的125例惰性淋巴瘤患者经过idelalisib治疗后ORR为57%（滤泡淋巴瘤为56%），CR为6%，中位反应时间13个月，中位PFS为11个月。copanalisib＋duvelisb可同时抑制α和γ异构体，对双重难治患者有效。umbralisib是δ抑制剂，1期数据表明，治疗反应率与其他同类药物相似，但安全性改善。
CD20抑制
抗CD20药物可能毒性不重叠且有协同效应。obinutuzumab是新型乙二醇工程化CD20单抗，与利妥昔单抗相比，抗体依赖细胞毒作用和吞噬作用增强，直接增加细胞死亡。III期GADOLIN研究比较obinutuzumab+苯达莫司汀与单药苯达莫司汀治疗利妥昔单抗难治惰性NHL，中位PFS分别为29个月和14个月，obinutuzumab因此获批治疗利妥昔单抗难治滤泡淋巴瘤，但其在利妥昔单抗治疗后早期进展患者中的疗效需进一步评估。
上述结果表明，靶向药物对免疫化疗后早期进展的滤泡淋巴瘤具有相似疗效。对没有适合临床研究且不适合干细胞移植的患者，Casulo教授建议靶向治疗，优先考虑来那度胺、obinutuzumab或PI3K抑制剂。
病例2：讨论与结果
切除活检提示复发2级滤泡淋巴瘤，PET未显示隐匿性转化病灶，骨髓活检未显示受累。SWOG 1608组间临床研究招募初始免疫化学治疗后2年内复发滤泡淋巴瘤患者，比较免疫化学治疗与obinutuzumab+来那度胺或obinutuzumab+umbralisib治疗后的完全缓解率。病例2患者分至umbralisib组，现已完成5个周期治疗，耐受性良好，肿大淋巴结缩小。
总结与展望
每5例滤泡淋巴瘤患者中有1例出现早期疾病复发，死亡风险增加，POD24是最可靠的不良结果预测标志。早期复发预测方法如m7-FLIPI和GEP正在研究中，结合分子和临床生物标志物是研究发展方向。治疗优选参加临床研究，如无适合研究，idelalisib、copanlisib和来那度胺也有一定治疗作用，年轻、一般状态较好、并发症较少的患者，应考虑ASCT巩固治疗。目前有研究正在评估哪些早期治疗失败患者死亡风险最大，哪些因素可预测治疗反应，哪些代谢途径适合靶向治疗，还有研究正在评估滤泡淋巴瘤耐药和转化的生物标志物，研究结果将有助于滤泡淋巴瘤诊断，改变滤泡淋巴瘤自然病史，帮助患者生存更长更好。
参考文献
CASULO C， BARR P M. How I treat early relapsing follicular lymphoma[J].Blood，2019.DOI：blood-2018-08-822148.
转自：良医汇-肿瘤医生APP
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#滤泡淋巴瘤#
30
#早期复发#
35