葛均波：2017年心血管治疗领域年终盘点
2017-11-12 戴宇翔 葛均波 365医学网订阅号
时光荏苒，转眼间已是2017年底了，现将2017年心血管治疗领域可能改变目前心脏病学临床实践的重要研究进展回顾如下。
（一）、稳定性冠心病治疗策略进展
1、COMPASS研究：冠心病抗栓治疗新时代
尽管在稳定性冠心病患者中，目前的抗血小板治疗能够提供重要的保护作用，然而，在高风险患者中，残留心血管事件的风险仍然有进一步降低的空间。2017 ESC公布的COMPASS 研究是一项探讨新型口服抗凝药物利伐沙班用于冠脉疾病或外周血管疾病二级预防的大型 III 期随机、双盲、对照研究。纳入了27402名患有稳定性动脉粥样硬化性血管疾病的患者；分别接受利伐沙班（2.5 mg，每日2次）+阿司匹林（100mg，每日1次），利伐沙班（5mg，每日2次）或阿司匹林（100mg，每日1次）治疗。主要疗效终点为首次发生心血管死亡、卒中或心肌梗死的复合终点；主要安全性终点为大出血。研究始于2013年2月，原计划随访5年；在平均随访23个月时观察到低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗组获益显着因而研究提前终止。研究结果显示，与阿司匹林单药治疗组相比，低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗组主要终点发生率显着降低（4.1% vs. 5.4%，HR 0.76，95%CI 0.66~0.86，P＜0.001），联合治疗组的全因死亡率也显着降低（3.4% vs 4.1%，HR 0.82，P=0.01），大出血事件发生率显着增加（3.1% vs. 1.9%，HR 1.70，95%CI 1.4~2.05，P＜0.001），但颅内出血或致死性出血无显着差异。
该研究显示，对于稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者，应用超低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗，尽管出血风险有所增加，但仍可产生显着心脑血管获益。这项重磅研究结论无疑将对动脉粥样硬化性血管疾病患者现有抗栓治疗策略、临床实践及可能的指南修订产生较大的影响。
2、稳定性冠心病：最佳药物治疗or FFR指导下的PCI
对于稳定性冠心病患者，采用最佳药物治疗还是PCI，一直以来都是争论的焦点。然而，在冠脉血流储备分数（FFR）应用日趋广泛的今天，FFR指导下行PCI的临床效果是否优于药物治疗，仍无定论。2017 TCT公布了FAME 2研究3年结果，证实成本效益相当的情况下，FFR指导下行PCI可显着改善患者预后，减少不良事件发生。研究共纳入1220例稳定性冠心病患者，主要终点为主要心脏不良事件（MACE），定义为全因死亡、非致死性心梗、紧急血运重建的复合事件。3年结果显示，与单纯药物治疗相比，PCI联合药物治疗可显着降低MACE发生率（10.1% vs. 22%，P<0.001），获益主要来源于紧急血运重建事件减少（4.3% vs. 17.2%，P<0.001）。接受PCI患者的生活质量也得到明显改善。在一直被诟病的治疗费用方面，结果显示，随访期间，尽管PCI组初始治疗费用显着高于MT组，但呈逐年缓慢增长趋势，而药物治疗组治疗费用不断增长，3年时两组治疗费用无差异。
该研究显示，对于稳定性冠心病治疗策略选择，评估缺血负荷是关键，缺血负荷越严重，PCI血运重建策略的获益越明显，而且从长期角度看并不增加治疗费用。
（二）、新型降脂药物对心血管预后的影响
之前的多项临床研究已经证实新型降脂药物PCSK9抑制剂的强效降脂效果，但降脂同时能否减少心血管事件一直是大家所期待的问题。2017 ACC公布的FOURIER研究是关于PCSK9抑制剂的第一项临床终点研究，并且得到了令人振奋的结果。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在49个国家的1272个研究中心，共纳入LDL-C≥70 mg/dl或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥100 mg/dl，且接受他汀治疗的稳定心血管病患者27564例。患者按1：1的比例随机分入皮下注射evolocumab组（140 mg每两周一次或420 mg每月一次）和安慰剂组。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院和血运重建。研究结果显示，evolocumab组使LDL-C下降59%，且保持稳定的降胆固醇疗效；在他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，evolocumab组减少主要终点事件15%（P<0.0001），分别降低MI发生率27%，降低脑卒中发生率21%（P<0.05）。
该研究显示evolocumab的心血管保护作用独立于基础他汀治疗强度、基线LDL-C水平以及心血管疾病类型。无论是安慰剂组还是evolocumab组，治疗后的LDL-C水平越低，心血管终点事件发生率越低，从而再一次印证了防治ASCVD的胆固醇原则，并将胆固醇学说上升为胆固醇理论，即降胆固醇治疗的临床获益来源于LDL-C降低的幅度和所达到的水平，而并不依赖于降脂药物。与CTT荟萃分析的结果进行比对显示，PCSK9抑制剂降低胆固醇幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。但同时我们也应该看到，虽然FOURIER研究结果令人振奋，但仍要保持理性，毕竟evolocumab的长期效果并未展示出与降脂疗效相匹配的获益，尽管主要终点事件减少，但死亡率未降低。因而，对于PCSK9抑制剂的安全性问题、个体化差异以及长期治疗的持续获益问题，仍需进一步的研究证实。
（三）、STEMI患者治疗策略更新
1、STEMI患者PCI后双联抗血小板时程：再起争论
PCI后双联抗血小板（DAPT）时程一直都是争论的热点，虽然持续时间更长有助于降低缺血事件风险，但增加主要出血事件风险，与第一代DES相比，新一代DES的支架血栓形成风险更低。尽管目前各项研究结果不一，但整体来看，随着新一代DES的广泛使用，指南推荐的PCI后双联抗血小板时程有逐渐缩短的趋势，2016 ACC/AHA推荐稳定型缺血性心脏病DES植入术后，氯吡格雷为基础的DAPT治疗不少于6月，ACS 患者DES植入术后DAPT治疗至少12个月。2017 TCT公布的DAPT STEMI研究对目前的指南推荐再次形成了新的冲击。
DAPT STEMI研究是一项前瞻性、随机临床研究，共入选1100例采用新一代DES行直接PCI后6个月内无事件发生的STEMI患者，将其随机分为单药抗血小板治疗（SAPT）组（N=443）和DAPT组（N=437）。主要终点为18个月随访期全因死亡率、心肌梗死、血运重建、卒中及TIMI大出血的复合终点。研究结果发现，与DAPT相比，SAPT组主要终点风险具有非劣效性（4.8% vs. 6.6%，HR=0.73，95%CI：0.41~1.27，P=0.26，Pnon-inferiority=0.004）；其中，死亡率分别为0.7％和1.4％（HR 0.51，95%CI 0.13~2.02，P=0.33）；心肌梗死率分别为1.8％和1.8％（HR 1.02，95%CI 0.38~2.71，P=0.97）；血运重建率分别为3.0％和3.9％（HR 0.87，95%CI 0.42~1.83，P=0.72）；卒中发生率分别为0.7％和0.7％（HR 1.02，95%CI 0.21~5.03，P=0.99）；TIMI大出血率分别为0.2％和0.5％（HR 0.51，95%CI 0.05~5.57，P=0.58）。
该研究显示，在考虑了安全性、有效性和出血风险后，应用新一代DES直接PCI的无事件的STEMI患者不会从超过6个月的长期DAPT治疗中额外获益，DAPT治疗6个月不劣于12个月。
2、合并多支病变的STEMI患者血运重建策略
对于STEMI患者，直接PCI干预梗死相关血管（IRA）恢复有效血流灌注可显着改善预后，然而，对于合并多支血管病变（MVD）的STEMI患者，是否同时处理非梗死相关血管（non-IRA）尚存争议。2017 ACC公布的CAMPARE-ACUTE研究是一项多中心、随机、对照临床研究，入选885名接受IRA直接PCI的患者。在PCI后，立即将稳定的患者按照2：1随机分配至部分血运重建组（接受FFR指导的其他动脉评估但不进行进一步血运重建，N=590），和完全血运重建组（接受FFR指导的其他动脉评估，FFR≤0.8者接受完全血运重建，N=295）。主要终点为12个月时全因死亡、非致死性心梗、再次血运重建和脑血管事件的复合终点。完全血运重建组的主要终点发生率显着降低（7.8% vs. 20.5%，HR=0.35，95% CI，0.22~0.55），再次血运重建率显着降低（6.1% vs. 17.5%，HR=0.32，95% CI 0.2~0.54），两组间的死亡率（1.3% vs. 1.7%，HR=0.8，95% CI 0.25~2.56）和心梗发生率（2.4% vs. 4.7%，HR=0.5，95% CI 0.22~1.13）相似。
该研究首次将生理学指导的同期处理策略与仅处理IRA的传统策略进行比较，与近年发表的CVLPRIT、PRAMI等研究评价的常规同期处理非靶血管策略相比，采用FFR指导的同期策略实际上是一种选择性策略。该研究显示，合并MVD的STEMI患者IRA行PCI后同期行完全血运重建安全可行，采用FFR指导的同期处理non-IRA策略不良事件发生率更低。此外，我们需要看到，该研究将Killip III或IV级患者排除在外，这部分高危患者可能同时处理non-IRA获益可能更大；两组全因死亡率、心血管死亡率并无差别，主要终点的减少主要源于再次血运重建的减少，应谨慎解读FFR指导组的获益；在直接PCI期间行FFR并行完全血运重建，其操作时间明显延长、对比剂用量显着增加，相关合并症（如对比剂肾病等）也值得高度关注。
（四）、生物可降解支架：何去何从
尽管由于之前几项研究的失利，使得生物可降解支架（BVS）这一曾经被寄以厚望的新技术先后经历FDA警告、雅培停售、波科停止研发等一系列风波，其发展前景蒙上一层阴影，但我们对BVS的追求和持续探索并未因此停止。2017 TCT公布的ABSORB系列研究结果将为后续的BVS临床应用和研发方向提供更多的指导意义。
ABSORB II研究4年随访结果显示，生物可吸收支架（BVS）组的靶病变失败（TLF）和器械相关复合终点（DOCE）事件发生率为11.1%，依维莫司洗脱支架（EES）组为5.6%（P=0.050）。第3~4年之间两组的TLF/DOCE发生率相当；与3年随访结果相比，第4年BVS组和EES组均未再出现极晚期支架内血栓。与第3年相比，第4年时的不良事件发生率已有减少趋势，而第3年时BVS支架的降解或降解导致的支架断裂可能是支架内血栓在32~36个月内高发的主要原因。
Absorb III研究3年随访结果显示，BVS组和EES组首要复合终点TLF的发生率分别为13.4%和10.4%（P=0.056），第1~3年之间的TLF发生率分别为7.0%和6.0%（P=0.39）。BVS组的靶血管心肌梗死（TVMI）发生率更高（8.6% vs. 5.9%，P=0.03）；支架内血栓的发生率也远高于EES组（2.3% vs. 0.7%，P=0.01）。
与ABSORB II和ABOSRB III相比，ABSORB IV研究对如下方面进行了相应的完善：扩大了入选人群，纳入NSTEACS，而ABSORB III研究只纳入稳定性冠心病患者；BVS置入严格按照PSP原则进行，即充分预扩张、排除直径＜2.25 mm的血管以及常规高压后扩张，而ABORB II和ABSORB III研究进行时或尚无标准的BVS置入技术或置入技术未完善。ABSORB IV研究30天随访结果显示，BVS组的首要复合终点TLF不劣于EES组（5.0% vs. 3.7%，Pnon-inferiority=0.02），BVS组非围术期心梗发生率（0.8% vs. 0.2%，P= 0.049）和缺血导致的靶血管血运重建率（1.2% vs. 0.2%，P= 0.003）高于EES组。支架内血栓发生率分别为BVS组0.6%，EES组0.2%（P= 0.06）。研究显示，ABSORB IV的早期结果与既往研究结果一致，继续优化支架和置入技术才可能提高BVS的安全性。
随着BVS光环的褪去，以及研究数据的陆续完善，我们对于BVS的认识也更加全面。BVS未能获得预期的优势，可能与BVS支架和技术的缺陷有关。第一代BVS的几何结构和制作工艺都有待改进，主要表现为支架的矩形结构和支架梁过厚；而早期研究未遵循PSP原则，又容易导致支架贴壁不良、不全膨胀或异位；上述两个因素是导致BVS支架内血栓发生率较高的主要原因。而BVS支架尚未被血管新生内膜完全覆盖时即发生降解，这同样可能导致靶病变失败的重要因素。尽管近期关于BVS的临床研究结果令人失望，但是我们应该看到，BVS的获益可能并不体现在完全降解之前的短时间内，目前最长3~4年的随访结果可能不能反映其在长期预后改善上的优势，而操作过程中植入技术的完善也可能举足轻重；此外临床实践中常规使用的双联抗血小板药物（DAPT）应用时间对于BVS可能远远不足。相信在上述问题得到充分解决之后，BVS仍然可期在未来占有一席之地。
（五）、房颤治疗策略：
1、口服抗凝or左心耳封堵？
2017 TCT公布了PREVAIL研究5年结果，该研究共计入选407例患者，按2：1比例随机分入左心耳封堵组或华法林组。第一主要终点为卒中、系统性栓塞、心血管死亡/不明原因死亡，5年随访结果显示，左心耳封堵组主要终点发生率为0.066，华法林组则为0.051，平均比值比为1.33（95%CI 0.78~2.13），没有达到非劣效性标准；第二主要终点为器械置入7天后缺血性卒中以及系统性栓塞，左心耳封堵组的发生率为0.0255，华法林组为0.0135，达到了非劣效性标准。与华法林抗凝相比，左心耳封堵可明显减少出血性卒中（0.17% vs. 0.87%，HR 0.2，P=0.0022）、心血管死亡/不明原因死亡（1.3% vs. 2.2%，HR 0.59，P=0.03）、全因死亡（3.6% vs. 4.9%，HR 0.73，P=0.04）、非手术相关的大出血（1.7% vs. 3.6%，HR 0.48，P=0.0003）；左心耳封堵对致残性/致死性卒中的预防作用更为明显，与华法林抗凝相比，左心耳封堵可使该类严重卒中事件明显减少55%（0.37% vs. 0.94%，HR 0.45，P=0.03）。
该研究长期随访结果表明，左心耳封堵对非瓣膜性房颤患者的卒中预防与口服抗凝药疗效相当，除了明显减少大出血，特别是出血性卒中，左心耳封堵组致残或致死事件也少于华法林组。因此，对于那些无法长期口服抗凝药的患者，左心耳封堵可以作为非瓣膜性房颤患者卒中预防的一种合理策略。
2、房颤患者PCI后抗栓策略新选择
在长期口服抗凝药物以降低房颤相关卒中风险的所有房颤患者中，高达30%伴发冠状动脉疾病，而且可能需要接受PCI治疗，以改善冠脉血流及心肌灌注。房颤合并冠心病PCI术后的最佳抗栓策略选择一直是临床上争论已久的热点，随着新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用，新的抗栓策略将可能有助于在出血及血栓风险之间获得更好的平衡点。
2017 ESC公布的RE-DUAL PCI研究是一项前瞻性、开放标签、盲终点的随机对照研究，旨在验证达比加群在行PCI治疗的房颤患者中的安全性和疗效。在41个国家的414个研究中心共入组2725例行PCI的成年非瓣膜房颤患者；随机分配到达比加群110 mg或150 mg（每日2次）+氯吡格雷/替格瑞洛双联治疗组，或华法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤100 mg，每日1次）三联治疗组。主要终点定义为大出血事件或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡或血栓事件（心肌梗死或卒中/系统性栓塞）和计划外血运重建的复合终点。研究结果显示，相比三联治疗组，双联治疗组主要终点发生率分别降低48%（15.4% vs. 26.9%，HR=0.52，95%CI 0.42~0.63，P<0.001）和28%（20.2% vs. 25.7%，HR=0.72，95% CI 0.58~0.88，P<0.001），关键次要终点发生率相似（13.7% vs. 13.4%，HR=1.04，95%CI 0.84~1.29，Pnon-inferiority=0.005）。
该研究显示，相比于经典的三联抗栓治疗，达比加群联合一种P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗策略可有效降低出血风险，同时不增加血栓风险，显示了双联疗法的临床净获益。在抗血小板和抗凝联合方案中，NOAC是一个更优的选择。
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