汇总：贝达喹啉联合德拉马尼治疗耐药性肺结核的疗效及安全性分析
2020-04-14 MedSci原创 MedSci原创
世界卫生组织（WHO）推荐贝达喹啉或德拉马尼联合其他药敏试验阳性药品用于成人耐药肺结核的治疗。贝达喹啉与德拉马尼联用治疗耐药性肺结核病是目前治疗肺结核病的一个热点话题。
在全球结核病控制的过程中，耐药性结核病（DR-TB）的治疗仍然是一个严峻的问题。 尽管该疾病的漏报率及漏诊率很高，但相比于2016年-2017年确诊的DR-TB病例的绝对数增加了5％；但目前对于耐药性结核病的治疗结果仍有待改善，截止2017年，该病的治疗成功率仅为55％。
目前治疗多耐药和广泛耐药肺结核的新药主要有贝达喹啉（bedaquiline），德拉马尼和利奈唑胺（linezolid）三种。
贝达喹啉于2012年被美国FDA批准，2014年被欧洲药品局（EMA）批准用于治疗耐药肺结核，于2018年由西安杨森引入中国。贝达喹啉的使用剂量是 400mg 口服，每日 1 次，用药 2 周；然后 200mg，每周 3 次， 用药22 周，治疗的总持续时间是 24 周。
德拉马尼于2014年被欧洲药品局（EMA）批准用于治疗耐药肺结核，于2018年由日本大冢制药引入中国。德拉马尼的使用剂量为每次100mg，每日两次，用药6个月。
世界卫生组织（WHO）推荐贝达喹啉或德拉马尼联合其他药敏试验阳性药品用于成人耐药肺结核的治疗。对于曾接受过二线药物治疗、对多种药物产生耐药性、由不良事件引起的对药物不耐受，以及在基于贝达喹啉的治疗方案中治疗失败的患者，预后往往更差。这类患者，在没有采取贝达喹啉及德拉马尼联合治疗的情况下，很难有至少包含4-5种潜在有效药物的治疗方案可选。因此，贝达喹啉与德拉马尼联用治疗耐药性肺结核病是目前治疗肺结核病的一个热点话题。
在"Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drugresistant tuberculosis"的研究中，研究人员展示了一个队列报告，从2016年1月-2016年8月，对来自亚美尼亚、印度及南非的共28例多重耐药性肺结核患者予以了贝达喹啉联合德拉马尼治疗。中位治疗时间为12个月，有17例（61％）联合治疗超过6个月。
在这28例患者中，有13例（46％）患者痊愈或完成治疗、5例（18％）死亡、5例（18％）失访、4例（14％）治疗失败，1例（4％）被转移。1例死亡可能是由免疫重建性炎症综合症引起的；另外4例的死因分别是晚期HIV脑膜炎（2例）、疾病恶化治疗失败（1例）以及心肺功能衰竭（1例）。失访病例的中位时间为6.7个月。在4例治疗失败的病例中，2例未进行痰培养转化检测，2例在第6个月进行了检测，结果为阳性。累计10名患者（36％）出现了26例严重不良事件（SAE）。即每100人治疗一个月的平均SAE发生次数为6.22。在既往研究中，一直缺乏贝达喹啉-德拉马尼联合用药的系统性数据，该研究结果在一定程度上很好的填补了这一空缺，为贝达喹啉-德拉马尼联用治疗耐药性肺结核做出了贡献。
图1 贝达喹啉联合德拉马尼治疗多重耐药性肺结核的临床统计数据
总体而言，在该队列氟喹诺酮耐药率高达86%的情况下，加以病例的严重程度，能够获得46%的治愈率已经非常成功。此外，该研究也为贝达喹啉-德拉马尼联合治疗的安全性提供了数据上的支持，包括较低的心脏毒性及相对较少的SAE，提示该联合方案或可为这类几乎没有治疗选择的患者带来新的治愈可能。
图2 贝达喹啉联合德拉马尼治疗对阳性痰培养转化的影响
贝达喹啉联合德拉马尼的疗效及安全性是否优于贝达喹啉单药治疗？
在"A regimen containing bedaquiline and delamanid compared to bedaquiline in patients with drug resistant tuberculosis"的研究中，研究人员于2014年-2018年期间随访了122位耐药性结核且预后不良南非患者（其中52.5％的患者合并HIV病毒感染）；其中82位患者采用贝达喹啉单药，40位采用贝达喹啉-德拉马尼联合治疗。研究人员对采用两种治疗方式的患者的预后进行对比分析。
结果显示贝达喹啉单药组与联合治疗组的6个月痰培养转化率（92.5％ vs 81.8％；p = 0.26）及18个月时的治疗有效率（63.4％ vs 67.5％；p = 0.66）并没有显著差异。但是，与贝达喹啉单药组相比，联合治疗组中既往TB治疗失败的患者更多（52.5％ vs 12.2％；p<0001），且联合治疗组中对五种以上药物耐受的患者更多（22.5％ vs 3.7％；p = 0001）。虽然，在联合治疗组中QT间期延长较多[在治疗期间> 450 ms（p = 0.001），距基线> 60 ms（p = 0.001）]，但两组均未出现相应的心脏症状及停药的病例。
虽然本研究结果显示贝达喹啉联合德拉马尼治疗多重耐药性肺结核患者的疗效未明显优于贝达喹啉单药治疗；但贝达喹啉-德拉马尼联合方案多被用于预计预后较差的患者（既往治疗无效和/或对5种以上药物耐受），但其痰培养转化率并不劣于基于贝达喹啉的治疗方案，可获得良好的预后。此外，贝达喹啉联合德拉马尼治疗的安全性良好。
综上所述，虽然德拉马尼的疗效有限，但对于多重耐药性肺结核患者而言，其可能是一种有效的辅助药物。
图3 两个治疗组中患者出现不良结果的可能性以及痰培养转化阳性的患者比例。
总而言之，对于耐药性结核病患者来说，贝达喹啉-德拉马尼联合方案的长期安全性较好，对于预后不良或多重耐药的患者来说，德拉马尼或可作为是一种有效的辅助药物，与贝达喹啉联合用于选择有限的耐药性结核病患者，为其提供一线希望。
参考文献：
1. Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drugresistant tuberculosis Mohr， E.， Ferlazzo， G.， Hewison， C.， De Azevedo， V.， & Isaakidis， P. (2019). Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drug-resistant tuberculosis. The Lancet Infectious Diseases， 19(5)， 470. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30168-9
2.Olayanju， O.， Esmail， A.， Limberis， J.， & Dheda， K. (2019). A regimen containing bedaquiline and delamanid compared to bedaquiline in patients with drug resistant tuberculosis. European Respiratory Journal， 1901181.
3.Ferlazzo， G.， Mohr， E.， Laxmeshwar， C.， Hewison， C.， Hughes， J.， Jonckheere， S.， … Isaakidis， P. (2018). Early safety and efficacy of the combination of bedaquiline and delamanid for the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis in Armenia， India， and South Africa： a retrospective cohort study. The Lancet Infectious Diseases， 18(5)， 536-544.
https：//doi.org/10.1016/s1473-3099(18)30100-2
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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