Cell：癌症诊断新生物标志物
2019-01-15 生物通编辑 生物通
特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。
特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。
我们的DNA不断受到攻击，包含我们遗传信息的微妙分子极易受环境因素（如辐射）、空气中的化学物质以及吃进去的食物等各种因素影响。基因组的不稳定性会导致遗传疾病、慢性病和癌症倾向。
特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。研究发现，泛素4参与保护基因组免受DNA损伤，而过多的泛素4却是有害的。当肿瘤细胞中的泛素4数量增加时，这些细胞更容易发生基因组不稳定，加速肿瘤发展使其对常用的癌症治疗方法产生抵抗力。
这项研究由医学院人类分子遗传和生化系的Yossi Shiloh教授领导，他们与科隆大学和科隆大学附属医院的Christian Reinhardt教授合作，文章发表在1月3日的Cell杂志。
“这种新生物标志物提供了关于肿瘤分期和分级以及患者对治疗有何反应机会等新关键信息，”Shiloh教授说。“具有高泛素4水平的肿瘤可能比具有正常水平的肿瘤更能抵抗辐射和化疗。但好消息是，它们可能对其他类型的癌症治疗有更好的反应。显然，这正是临床医生和患者需要的重要信息。”
“通过研究罕见遗传疾病，科学家们证明了基因组稳定性和完整性的重要性，”Shiloh教授补充道。“基因组的稳定性现在已经成为了一个公共卫生问题。有如此多的蛋白质参与DNA损伤反应，每种蛋白质背后都有一个不同的基因。基因变异的方式使无限的，这些突变的各种组合可能导致慢性病和癌症、早衰和其他疾病倾向。基因组稳定性是关乎每个人的问题。”
根据这项新研究，在不断受到损伤因子攻击的情况下，人体DNA损伤反应是保持基因稳定性的关键。这种反应是由一个广泛的、微调好的信号网络组成的，该网络包括一支完全致力于这项任务的蛋白质“常备军”，以及帮助解决基因组完整性而临时招募的储备蛋白质。
1995年，Shiloh实验室发现了编码基因组稳定之门的主要哨兵之一，蛋白共济失调毛细血管扩张症突变（ataxia-telangiectasia mutated，ATM），这一发现引起了极大轰动，确定了导致一种严重的基因组不稳定综合征，共济失调毛细血管扩张症（A-T）的基因突变。
ATM在DNA损伤反应中也起着关键作用，它动员了一个广泛的信号网络来响应长DNA分子的撕裂。它让许多蛋白质产生细微的化学修饰，使它们脱离正常职责去执行损伤控制。
“我们一直在寻找对ATM呼叫有反应的新储备蛋白，”Shiloh教授说。“我们的新研究表明，与许多其他蛋白一样，泛素4被ATM修饰，并在几个小时内加入ATM控制的系统服务。”
与人类遗传研究所的Dagmar Wieczorek教授合作，研究人员还发现，哪怕仅缺乏泛素4也可能导致另一种罕见的基因组不稳定综合征。
“我们希望，这项发现可以为肿瘤分类、预后和治疗设计提供一个新工具，它强调了基因组稳定性对我们健康的重要性的更广泛的影响。”
原始出处：
Jachimowicz RD，et al.UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors.Cell. 2018 Dec 21. pii： S0092-8674(18)31516-2.
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