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Circulation:MYL4突变相关房颤的亚稳定心房状态

2020/2/1 作者:QQY   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: MYL4  房颤  心律失常  

房颤动(房颤,AF)是临床上最常见的心律失常,与心力衰竭(心衰)、卒中和死亡率增加有关。由于人体原始组织的获取受限,加上现有体内外模型的机制问题,导致目前我们对AF的心肌基质仍了解甚少。

利用MYH6:mCherry敲入报告基因细胞系,研究人员开发了一种可产生并高度提纯具有心房细胞生理和分子特征的多能干细胞来源的心肌细胞的实验方案,还模拟了一种人类MYL4突变,AF的一种少数明确的遗传因素之一。为了探索AF细胞基质的非细胞成分,研究人员还建了一个斑马鱼Myl4基因敲除模型,该模型的分子、细胞和生理情况,均与那些携带同源突变的人类相似。

研究结果表明在人类胚胎干细胞和斑马鱼突变模型中,维甲酸信号通路增强,细胞骨架蛋白表达和定位异常,细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+氢丢失。为了明确潜在的可用药的近似机制,研究人员还进行了一项化学抑制筛选实验,发现Cx43(连接蛋白43)半通道阻断剂是两种MYL4(肌球蛋白轻链4)相关心房心肌病模型异常表型的强大抑制因子。免疫荧光和共免疫沉淀研究显示MYL4和Cx43之间具有相互作用,在MYL4突变体中,Cx43半通道蛋白定位改变到侧膜,与房颤心房活检结果相同。MYL4-/-人胚胎干细胞来源的心房细胞的细胞膜成分显示出磷酸化Cx43增多,维甲酸处理和Pitx2位点的风险等位基因的存在可进一步增加磷酸化Cx43水平。维甲酸诱导PKC (protein kinase C),抑制PKC也可挽救心房心肌病模型的异常表型。

本研究建立了转录、代谢和电通路之间的机制联系,并为这种常见心律失常的预防或治疗提供了新的思路。

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