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【盘点】2018年9月13日Blood研究精选

2018/9/14 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论2
Tags: Blood  
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【1】封面文章--PPM1D截短突变与化疗耐受


在克隆性造血和髓系肿瘤患者的PPM1D末端外显子上发现截短突变,该突变在既往接受化疗的患者中存在明显的富集。研究人员发现在体内外,PPM1D截短突变会获得化疗耐受的表型,导致PPM1D突变型造血细胞在化疗药物的作用下发生选择性扩增。

在化疗药物处理的情况下,PPM1D的CRISPR-Case9突变谱对患者样本中相同的6号外显子突变进行了选择。这些6号外显子突变型编码截短蛋白,使C末端降解域缺失进而导致PPM1D表达量增多、活性增强。全磷酸蛋白质组学分析显示发生突变时,靶蛋白的磷酸化发生改变,提示该突变可影响包括DNA损伤应答反应(DDR)等多条信号通路。在化疗药物作用下,PPM1D突变型细胞DNA损伤应答反应受损导致细胞周期进程改变、凋亡减少、线粒体启动减少。研究人员证实用PPM1D的变构小分子抑制剂治疗可修复在PPM1D突变细胞中所观察到的磷酸蛋白质组学、DDR、凋亡和线粒体启动变化。最后,研究人员还发现抑制剂会优先杀灭PPM1D突变细胞,使其对化疗敏感,并逆转化疗耐受表型。

【2】FVIII-纳米抗体融合蛋白可延长FVIII的作用时间,减弱免疫反应


血管性血友病因子(VWF)调节VIII因子(FVIIII)的清除和抗FVIII免疫反应。虽然FVIII/VWF相互作用具有高亲和力,但结合和解离动力学显示有2-5%的FVIII处于游离状态。为了避免在体内研究FVIII-VWF复合物时受到游离FVIII的干扰,研究人员设计了FVIII-纳米抗体融合蛋白,纳米部分可靶向VWF。该融合蛋白,被命名为FVIII-KB012bv,与B-domainless FVIII(BDD-FVIII)相比,其与VWF的亲和力增加25倍。

体外分析显示单期凝血和显色法均存在全辅助因子活性;在体内,与BDD-FVIII相比,FVIII-013bv的平均滞留时间延长2倍。研究人员在检测FVIII缺陷型小鼠的抗FVIII抗体形成时,意外发现针对FVIII-013bv的免疫应答反应明显较针对BDD-FVIII的反应弱(予以FVIII-013bv或BDD-FVIII治疗后分别有1/8和14/16的小鼠体内产生抗FVIII抗体)。

【3】Vadastuximab talirine联合低甲基化制剂用于CD33阳性的老年AML


由于对强化治疗不能耐受、对普通疗法有耐药性,使得老年人急性髓系白血病(AML)的治疗困难重重。临床中常使用低甲基化制剂(HMAs)但效果欠佳。

Vadastuximab talirine是CD33的直接靶向抗体,近日Amir T. Fathi等人进行一临床I期的联合队列研究,评估Vadastuximab talirine与HMA联合的安全性、耐受性和疗效。招募了53位ECOG状态评分0-1分的既往未治疗过的、拒绝采用强化疗法的CD33阳性的AML患者,中位年龄75岁。4周一疗程,HMA(阿扎胞苷或地西他滨)用药的最后一天予以静脉注射Vadastuximab talirine(10ug/kg)。

持续治疗的中位时间 19.3周,38%的患者出现副反应、62%的患者在治疗期间出现细胞毒性风险。无剂量限制性毒性。大部分副反应是由于骨髓抑制导致治疗延迟。30天和60天的死亡率分别是2%和8%。综合缓解率达70%。51%的获得缓解的患者最小残留病灶检查(为阴性。此外,在75岁及以上的继发性AML患者中观察到相似的高缓解率。无复发存活期和总体存活期分别是7.7个月和11.3个月。

【4】接种疫苗可增强靶向胞内致癌WT1的CAR-T细胞的抗肿瘤效果


近期,嵌合抗原受体T细胞治疗血液恶性肿瘤的成功,为进一步开发治疗液体和固体肿瘤的疗法提供了支持。但是,出于保护正常细胞,CAR-T细胞疗法的扩展受肿瘤表面特异性抗原的可用性限制。虽然细胞内表达多种蛋白,含有大量的肿瘤抗原,但目前和传统的CAR-T细胞均不能以其为靶点。而Wilms肿瘤1(WT1)是一种细胞内的致癌性转录因子,在多种白血病和固体肿瘤中过表达,而在正常成人组织中低表达,因此,WT1极有可能作为癌症免疫疗法的靶点。Yasushi Akahori等人开发了一种包含特异性针对WT1235-243/HLA-A*2402复合物的scFv的CAR-T细胞。Yasushi Akahori等人在移植瘤模型中证实了其CAR-T细胞的治疗效果,而且,其效果可通过接种相同抗原的DCs疫苗得到增强。该增强的疗效,至少在一部分上,是通过CAR-T细胞激活扩增来介导的。

【5】自然杀伤T细胞淋巴瘤中STAT3信号通路激活可上调PD-L1的表达


成熟T细胞淋巴瘤,包括外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤(NKTL),代表了一组异质性的非霍奇金淋巴瘤,治疗方案有限、预后差。为明确JAK/STAT信号通路在该恶性肿瘤中的参与程度,Tammy Linlin Song等人对171位PTCL/NKTL患者该信号通路上的188个基因进行靶向捕获测序。

在73%的样本的101个基因上共发现了272个非自发性的体细胞突变,包括258个单核苷酸突变和14个插入或缺失突变。发生频率最高的突变位于STAT3和TP53(15%),其次是JAK3和JAK1(6%)和SOCS1(4%)。在NKTL中观察到一高发的特异性的STAT3突变(21%)。在缺乏细胞因子的情况下,新发STAT3突变(p.D427H、E616G、 p.E616K和p.E696K)可增加STAT3的磷酸化作用、增强STAT3的转录活性,而且其中p.E616K突变可通过将活化的STAT3结合至PD-L1基因的启动子,进而诱导PD-L1表达。PD-L1在携带STAT3热点突变的NKTL细胞系中过表达,与上述结果一致;同样的,在STAT3野生型NKTL细胞系中过表达p.E616K和p.E616G可获得类似的现象。与之相反,沉默或抑制STAT3会降低STAT3突变型NKTL细胞系的PD-L1的表达。在NKTL肿瘤中,STAT3激活与PD-L1的表达明显相关。



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惠映实验室

学习了,谢谢分享。

(来自:梅斯医学APP)

2018/9/14 13:08:51 回复

lietome2

认真学习,不断进步,把经验分享给同好。点赞了!

(来自:梅斯医学APP)

2018/9/14 12:43:05 回复

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