Blood：血栓性微血管病变是三代TKI 帕纳替尼诱发的心血管毒性的潜在机制
2019-04-02 MedSci MedSci原创
中心点：Ponatinib（帕纳替尼）治疗可导致VWF介导的血小板粘附至微血管内皮。帕纳替尼相关的微血管病变可减少节段性LV功能障碍。摘要：三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 帕纳替尼可有效治疗耐药性慢性粒细胞白血病，但一直被高发生率的急性缺血性事件所困扰。帕纳替尼治疗导致急性缺血性事件的病理生理机制尚不明确。Yllka Latifi等人推测帕纳替尼可引起内皮细胞性血管病变，包括内皮相关的血管假性血友
中心点：
Ponatinib（帕纳替尼）治疗可导致VWF介导的血小板粘附至微血管内皮。
帕纳替尼相关的微血管病变可减少节段性LV功能障碍。
摘要：
三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 帕纳替尼可有效治疗耐药性慢性粒细胞白血病，但一直被高发生率的急性缺血性事件所困扰。帕纳替尼治疗导致急性缺血性事件的病理生理机制尚不明确。
Yllka Latifi等人推测帕纳替尼可引起内皮细胞性血管病变，包括内皮相关的血管假性血友病因子(VWF)过多和继发性的血小板粘附。对以西方膳食喂养的野生型小鼠和ApoE-/-小鼠进行对比度增强的超声分子成像，检测胸主动脉的VWF A1结构域和糖蛋白-Ibα以量化内皮细胞相关的VWF和血小板黏附。
采用帕纳替尼治疗野生型小鼠7天后，内皮细胞相关的VWF和血小板黏附的胸主动脉成像信号比虚假治疗组小鼠的高出5-6倍（p<0.001），而达沙替尼治疗的小鼠无此效应。对于ApoE-/-小鼠，采用帕纳替尼治疗后的胸主动脉VWF和血小板信号强度比虚假治疗小鼠的高出2-4倍（p<0.05），同时显著高于以帕纳替尼治疗的野生型小鼠的（p<0.05）。
N-乙酰半胱氨酸可明显减低帕纳替尼治疗的小鼠的血小板和VWF信号，N-乙酰半胱氨酸联合ADAMTS13处理时可完全消除血小板和VWF信号。帕纳替尼可导致33% 野生型小鼠和45% ApoE-/-小鼠出现节段性的左心室室壁运动异常，并伴随相应的斑片状灌注异常；但冠状动脉造影时未见异常。与此相反，研究人员通过免疫组化和血管内显微镜观察血小板聚集，和与内皮细胞/白细胞相关的网状结构时，发现了一种整体性的微血管病变。
本研究发现揭示了一种新的TKI帕纳替尼导致的血管毒性形式，包括VWF介导的血小板粘附和继发性微血管病变，导致缺血性室壁运动异常。可通过已知的减小VWF多聚体大小的干预措施缓解帕纳替尼导致的血管毒性。
原始出处：
Yllka Latifi， et al. Thrombotic microangiopathy as a cause of cardiovascular toxicity from the BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor ponatinib. Blood 2019 ：blood-2018-10-881557； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-10-881557
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