Blood:新型去甲基化药物OR-2100靶向治疗DNA异常超甲基化驱动的ATL白血病

2020-06-06 QQY MedSci原创

成人T细胞白血病-淋巴瘤(ATL)是一种由人T细胞淋巴病毒-1(HTLV-1)转化的侵袭性的CD4+T细胞血液恶性肿瘤。大部分HTLV-1感染的个体无症状,仅3-5%的HTLV-1携带者会发展成ATL

成人T细胞白血病-淋巴瘤(ATL)是一种由人T细胞淋巴病毒-1(HTLV-1)转化的侵袭性的CD4+T细胞血液恶性肿瘤。大部分HTLV-1感染的个体无症状,仅3-5%的HTLV-1携带者会发展成ATL。

在本研究中,研究人员概述了DNA甲基化异常对ATL白血病发生的贡献。

根据CADM1和CD7的表达状态可分别分离出HTLV-1感染的T细胞和未感染的T细胞,并通过全基因组DNA甲基化谱鉴定出了HTLV-1感染的T细胞特异性的差异性甲基化位置(DMPs)。

超甲基化DMPs处的DNA甲基化积累与ATL的发生发展密切相关。此外,研究人员在HTLV-1感染的T细胞中发现了22个因启动子超甲基化而表达下调的基因,包括THEMIS、LAIR1和RNF130,这些基因负性调控T细胞受体(TCR)信号。

在HTLV-1感染的细胞系中,TCR信号转导器ZAP-70的磷酸化异常,但通过THEMIS重新表达可使ZAP-70的磷酸化正常化。

因此,研究人员推测DNA超甲基化可助长HTLV-1感染细胞在ATL白血病发生过程中的生长优势。为验证该推测,Watanabe等人研究了增强口服生物利用度的新型地西他滨OR-1200和OR-2100 (OR21)的抗ATL活性。

在HTLV-1感染细胞植入的异种移植物肿瘤中,DAC和OR21均可抑制细胞生长,并伴有整体DNA低甲基化。OR21的血毒性低于DAC,两种化合物的肿瘤生长抑制作用几乎相同,这使得它们适合用于长期治疗ATL患者源性异种移植小鼠。

综上所述,本研究结果表明,区域DNA超甲基化对ATL白血病发生具有重要功能,可作为有效的治疗靶点。

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