2017年2月份生物谷推荐的干细胞研究（下）

2017年2月28日/生物谷BIOON/---即将过去的2月份，有哪些重大的干细胞研究或发现呢？小编梳理了一下这个月生物谷报道的干细胞方面的新闻，供大家阅读。

1.Science子刊：改变骨髓环境为白血病治疗储备更多造血干细胞
doi:10.1126/sciadv.1600455

据伊利诺伊斯大学的研究人员报道，他们能够通过生物材料模拟骨髓特征改变血细胞发育。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Advances上。这为白血病及淋巴瘤等疾病的治疗提供了新的方向。

研究人员从小鼠体内获得了造血干细胞的样本，然后用生物材料模拟天然骨髓细胞外基质的一些特性，将造血干细胞培养在里面。他们希望知道这些生物工程系统如何改变造血干细胞增殖和分化形成血细胞的能力。

研究人员对基质中能够经常与造血干细胞发生相互作用的两种成分——胶原蛋白和纤维连接蛋白进行了检测，他们发现当造血干细胞暴露于胶原蛋白会增殖的更快，但是会发生分化，这就意味着它们不再是干细胞。当暴露于纤维连接蛋白时，干细胞增殖速度没有那么快但是能够维持干细胞样的特性。

2.Cell Rep：科学家发现化疗中保护乳腺癌干细胞的连锁反应
doi:10.1016/j.celrep.2017.02.001

通过使用人体乳腺癌细胞和小鼠模型，来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一个新的刺激乳腺癌干细胞在化疗后再生的生化途径。肿瘤干细胞再生是大多数乳腺癌及其它癌症病人对化疗产生耐药性的重要原因，这使得化疗仅在短期内有效，而化疗后肿瘤复发往往是致命的。

在这项发表在Cell Reports上的新研究中，Semenza及其同事在使用像卡铂这类可以损伤癌细胞DNA的化疗药物处理一系列实验室生长的乳腺癌细胞后，对它们进行了基因表达分析。他们发现存活下来的癌细胞中谷胱甘肽-S-转移酶01（GST01）的水平更高。实验显示化疗过程中，HIFs控制乳腺癌细胞中GST01的产生，如果抑制HIFs的活性，细胞就不能产生GST01。

Semenza注意到GST01及相关的GST蛋白是抗氧化酶，但是癌细胞化疗耐药性并不需要GST01发挥抗氧化作用。取而代之的是，化疗过程中GST01可以结合一个叫做鱼尼丁受体1（RYR1）的蛋白，这会促进钙离子的释放，随后引起一个可以将乳腺癌细胞转化为乳腺癌干细胞的连锁反应。

为了更直接评估GST01和RYR1在乳腺癌对化疗反应中发挥的作用，研究人员将人乳腺癌细胞注射到小鼠的乳腺中，然后在肿瘤形成之后用卡铂进行治疗。除了使用普通的乳腺癌细胞，研究人员还使用了经过基因工程后缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞。研究人员发现缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞形成的肿瘤中肿瘤干细胞数量更少，肿瘤从原发灶转移至肺部的能力减弱，同时化疗使肿瘤变小需要的时间更短，化疗后小鼠无再生肿瘤的时间延长。

3.BMC Medicine 肥胖导致肌肉干细胞重编程
doi:10.1186/s12916-017-0792-x
肥胖与肌肉质量降低及代谢异常相关。根据一项来自瑞典德隆大学的新研究，影响新肌细胞形成的表观遗传学变化可能是诱因之一。

在这项新研究中，博士研究生Cajsa Davegårdh研究了肥胖及正常个体肌肉干细胞的DNA甲基化。DNA甲基化是一个表观遗传学过程，发生DNA甲基化时，甲基会结合到基因上并像调灯开关一样调节基因活性。通过比较健康个体不成熟及成熟肌肉干细胞的甲基化水平，Cajsa Davegårdh发现实际甲基化水平对肌肉干细胞的成熟过程有重要影响。

“非成熟肌肉干细胞在发育成成熟肌肉干细胞过程中，许多表达水平改变的基因的甲基化水平也发生了变化，这表明甲基化与基因表达相关。”她解释道。她发现一个叫做IL-32的炎前因子基因对成熟过程及胰岛素敏感性至关重要。胰岛素敏感性异常在肥胖患者体内很常见，是2型糖尿病的一个危险因素。“减弱该基因的表达可以增加肌肉胰岛素敏感性。”这些发现也在小鼠实验中得到了验证。

随后，Cajsa Davegårdh比较了体重正常及肥胖个体（BMI大于30）肌肉干细胞DNA甲基化水平的差别。她发现肥胖个体和正常个体肌肉干细胞成熟过程中调节的基因不同，且基因的甲基化水平改变程度也有着显著性差异。

4.Cell Rep：耳朵听不见了？未来有望用药物进行治疗
doi:10.1016/j.celrep.2017.01.066

每个人的每个耳朵里都有大约15000个毛细胞，一旦发生损伤这些细胞不会重新生长。但是来自MIT等研究机构的研究人员最近发现一种药物组合能够促进耳朵内的祖细胞群体扩增并诱导其形成毛细胞，为治疗失聪提供了一个新的潜在方法。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上。

在之前一项研究中，研究人员曾经发现将小肠干细胞暴露于一些特定分子可以获得大量未成熟的小肠细胞，随后可以刺激这些细胞进一步分化，他们还发现耳蜗中负责提供结构支撑的细胞也表达与小肠干细胞相同的表面标记物。于是他们决定进一步探索相同的方法是否对支持细胞同样有效。

他们将来自于小鼠耳蜗的细胞在实验室内培养然后再用激活Wnt信号通路的一些分子刺激细胞促进细胞发生快速扩增。与此同时为了防止增殖的细胞快速分化，他们还用能够激活Notch信号途径的分子刺激细胞。

在获得大量未成熟的祖细胞之后，研究人员向培养的细胞中添加了另外一组分子促进细胞向成熟的毛细胞方向分化，这种方法获得毛细胞的效率比之前最好的方法更高。

研究人员还发现他们的新方法对于从小鼠体内取出的完整耳蜗同样有效。在这个实验中研究人员不需要加入激活Notch信号途径的分子，因为祖细胞一旦形成它们就会自然地形成成熟毛细胞。

5.重磅！Nat Methods发文揭示深度学习如何预测造血干细胞发展方向
doi:10.1038/nmeth.4182
深度学习已经引起了人们越来越多的关注，如自动驾驶、自动语音识别等。而近日，来自德国环境健康研究中心、苏黎世联邦理工学院及慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员成功使用深度学习确定了造血干细胞的发展方向。在这篇最新发表在Nature Methods上的文章中，他们描述了他们如何使用他们的软件根据显微镜成像预测造血干细胞未来形成的细胞类型。

如今，Carsten Marr和他的团队开发了一种新算法，可以预先预测造血干细胞的发展方向。所谓的深度学习是这种方法的关键所在。“深度神经网络在我们的方法中发挥重要作用。”Marr说道，“我们的算法通过学习过去关于这类细胞发展的实验数据，利用单个细胞的光学成像影像及视频将这些细胞进行分类。通过这种方式，算法会学习细胞如何分化。”

研究人员检测了苏黎世联邦理工学院Timm Schroeder实验室显微镜拍摄的造血干细胞影像，通过外形及速度信息，软件可以记住相应的行为模式并进行预测。“和传统的方法相比，我们可以提前3代知道细胞的分化方向。”

6.JAMA Neurol：干细胞移植或可治疗多发性硬化 但如何选择病人很重要
doi:10.1001/jamaneurol.2016.5867

一项新研究表明干细胞移植或可延缓大约一半多发性硬化病人的疾病进展，但是挑选合适的病人是治疗成功的关键。研究人员发现患有复发型多发性硬化但还没有出现严重行动不便也没有从其他治疗方法中获得缓解效果的年轻病人会在五年内获得更好的效果。但是研究人员也报告称，干细胞移植会导致部分病人死亡。

为了了解病人在接受干细胞移植之后长时间内的情况如何，研究人员对1995年到2006年间接受干细胞移植的281名病人进行了跟踪分析。他们发现46%的病人在移植后五年内没有出现疾病进展。但是8名病人（接近3%）在移植后100天内发生死亡，并且他们的死亡与移植相关。

研究人员认为这些死亡可能主要与2006年前干细胞移植的技术有关，该技术在之后得到了改进。

7. Cell子刊：维生素C和L-脯氨酸调节着多能性干细胞的行为
doi:10.1016/j.stemcr.2016.11.011

在一项新的研究中，来自意大利、荷兰和美国的研究人员发现维生素和氨基酸在多能性干细胞中发挥着一种关键的作用。这一发现可能在癌症生物学和再生医学中提供新的认识。

维生素和氨基酸在参与疾病（如癌症）进展的表观遗传修饰调节中发挥着关键的作用。它可能对未来的癌症生物学研究产生影响。

论文通信作者、意大利研究理事会研究员Gabriella Minchiotti解释道，“我们发现两种代谢物，即维生素C和L-脯氨酸，在控制干细胞行为中发挥着重要的作用。这项研究证实存在于发育最早阶段的多能性胚胎干细胞被维生素C推向一种更加不成熟的‘初始（naive）’状态，而在L-脯氨酸的存在时，它们被迫获得一种‘活化（primed）’状态。因此，维生素C和L-脯氨酸对胚胎干细胞发挥着相反的影响，而且这与它们修饰DNA的能力相关联。它们让DNA的甲基化发生变化，从而调节基因表达，但不会改变它的序列。”

8.Cell Rep：最新研究发现乳腺癌扩散的重要机制
doi:10.1016/j.celrep.2016.12.079
为了了解乳腺癌细胞为何转移，来自密歇根大学的研究人员对乳腺癌的原发灶和转移灶进行了研究。在这项新研究中他们在肿瘤微环境中发现一种促进乳腺癌细胞扩散的蛋白。该蛋白属于酪氨酸激酶受体家族，该家族的受体蛋白在许多种癌症中发挥作用，科学家们也一直在开发靶向这类蛋白的抑制剂分子。

乳腺癌病人中有大约20%会发生远端转移，研究人员希望阻止癌细胞转移或一旦发生转移立即中和，这样能够提高病人的生存率。

在这项发表在国际学术期刊Cell Reports上的新研究中，研究人员从病人转移的病变部位获取了组织样本，并对肿瘤周围的细胞进行了研究。肿瘤微环境中存在多种细胞类型，包括免疫细胞，脉管系统的细胞以及间充质干细胞。

研究人员特别发现间充质干细胞能够影响转移灶。他们发现DDR2这种蛋白能够为乳腺癌细胞开辟道路帮助其扩散，并通过激活信号促进癌细胞生长。当DDR2出现在细胞上，研究人员能够观察到癌细胞，间充质干细胞和胶原有序高效地形成一个转移灶；当把细胞上的DDR2删除，癌细胞和胶原蛋白就会变得杂乱无章，影响癌细胞的迁移和转移灶的形成。

随后研究人员又对DDR2敲除小鼠进行了研究，这些小鼠体内形成的转移肿瘤更少，也没有出现相关细胞的有序排列迹象。

9.Nat Cell Biol：科学家发现乳腺干细胞新亚型 可能与恶性乳腺癌发生有关
doi:10.1038/ncb3471

澳大利亚沃尔特和伊莱扎学院（WEHI）的研究人员利用先进的细胞学、生物信息学和图像技术揭示了乳房中一种长寿命的干细胞类型，这种干细胞与孕期乳腺生长有关。

这种新发现的干细胞能够应答卵巢激素——孕激素和雌激素，还与一种乳腺癌的发生风险有关。相关研究结果发表在国际学术期刊Natue Cell Biology上。

文章作者Dr. Nai Yang Fu表示他们基于之前关于乳腺干细胞的一些研究，发现了具有不同功能的干细胞亚群。“我们观察了在这些干细胞中开启表达的基因，发现根据两个编码基因的表达情况可以对干细胞亚群进行区分，这两个基因是Tetraspanin8和Lgr5。根据这两个蛋白在细胞表面的表达水平，我们可以将干细胞分为三个不同的群体。”Dr. Fu这样说道。

研究人员利用包括三维成像在内的一些先进技术发现三群干细胞定位于乳房的不同位置发挥的功能也不同。

“我们对Tetraspanin8和Lgr5都高表达的一个干细胞亚群进行了着重研究，这群细胞位于乳房的乳头附近区域。”Dr. Rios这样说道。Visvader教授表示这些干细胞在正常情况下处于休眠状态，终生保持在原位置。“但是当它们受到孕激素和雌激素的刺激就会被唤醒，快速生成新的乳腺细胞。”她这样表示。

该研究还发现Tetraspanin8和Lgr5高表达的干细胞与三阴性乳腺癌的一种亚型——claudin低表达亚型存在许多类似之处。“相比于其他类型的乳腺癌，claudin低表达亚型发生治疗后复发的风险很高，导致病人的预后较差。” Visvader教授这样说道。

10.Science：细胞器分配决定着干细胞命运
doi:10.1126/science.aah4701
当大多数细胞发生分裂时，它们仅是产生更多的自己。但是负责修复受损组织的干细胞面临着一种选择：它们能够产生更多的新的干细胞，或者分化为皮肤细胞、肝细胞或身体内几乎任何一种特定细胞类型。

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现这种关键性的决定取决于作为微小器官样结构的细胞器是否在分裂中的干细胞内正确地分配。

作为皮肤的外部，表皮给身体提供一种保护性屏障，而干细胞位于它的内部深处。在发育期间，干细胞发生不对称分裂，产生两个子细胞：一个子细胞保持自我更新的能力，仍然停留在内部，而另一个子细胞发生分化，向往迁移，变成表皮外层的一部分。

通过研究发育中的小鼠皮肤，论文第一作者Amma Asare设计出一种方法来鉴定协助指导保持干性的子细胞和发生分化的子细胞处于平衡的基因。一种特定的蛋白Pex11b引起了她的关注。它与过氧物酶体膜结合。过氧物酶体是一种协助食物释放能量的细胞器。

Asare证实这种蛋白的作用机制似乎是确保过氧物酶体位于合适的位置，因此它们能够在两个子细胞之间分配。在缺乏Pex11b的干细胞中，过氧物酶体不能均匀地分配，在一些情形下，一个子细胞获得全部的过氧物酶体，而另一个子细胞则没有获得任何过氧物酶体。对于那些过氧物酶体分布受到破坏的干细胞而言，细胞分裂需要花费更长时间，而且作为分离子细胞遗传物质的结构，纺锤体并不能够正确地对齐。

Asare发现剔除干细胞中的Pex11b的最终结果是更少的子细胞能够分化为成熟的皮肤细胞。

.

生物谷更多精彩盘点，敬请期待！

2017年1月份生物谷推荐的干细胞研究

2017年2月份生物谷推荐的干细胞研究（上）