登高望远：国际银屑病临床治疗新进展
2018-06-29 郑敏 中华医学会皮肤性病学分会
近年来，银屑病临床进展最为迅速的要数临床治疗效果最明显的生物制剂了。从第一个针对银屑病的生物制剂TNF alpha抑制剂依那西普2004年批准上市，到现在已有14年时间。最近，抗炎药物磷酸二酯酶4抑制剂阿普斯特，分别于2014年9月和2015年1月在美国和欧洲批准上市。美国FDA在2015年1月批准Secukinumab作为第一个IL-17的单抗治疗中重度银屑病。
近年来，银屑病临床进展最为迅速的要数临床治疗效果最明显的生物制剂了。从第一个针对银屑病的生物制剂TNF alpha抑制剂依那西普2004年批准上市，到现在已有14年时间。最近，抗炎药物磷酸二酯酶4抑制剂阿普斯特，分别于2014年9月和2015年1月在美国和欧洲批准上市。美国FDA在2015年1月批准Secukinumab作为第一个IL-17的单抗治疗中重度银屑病。
乌司奴单抗和Secukinumab为银屑病的治疗提供了有效但昂贵的选择。口服的富马酸二甲酯作为免疫调节剂，有人认为它能通过转录因子NF-E2相关因子2通路来调
节促炎基因，它已在德国上市。口服JAK2抑制剂托法替尼10 mg，每日2次的治疗效果并不逊色于依那西普50 mg每周2次的治疗效果。现在还有很多针对银屑病的新治疗方法在研究中，其中有许多新的靶点和机制出现。
Brodalumab可与IL-17受体结合，抑制IL-17下游炎症信号传导。Brodalumab较乌司奴单抗更具临床优越性。IL-17A的抑制剂Secukinumab改善了银屑病关节炎患者的皮损和关节炎症状。而且，对于那些因为疗效不佳或副作用而停用TNF抑制剂治疗的银屑病关节炎患者，Secukinumab同样有效。这些研究表明在银屑病和银屑病关节炎的治疗中，抗IL-17信号通路的小分子可能起着关键作用，但很多机制目前仍不明确。并非所有的银屑病患者对IL-17通路抑制剂反应都良好，我们期待进一步的研究，更加个体化，来针对每个患者的致病因子，提高靶向抗细胞因子治疗自身免疫性疾病的可能性。
许多生物制剂以促炎细胞因子为靶点，并在病情进展的晚期发挥作用。最新的重组人生物制剂单抗Ixekizumab具有抗IL-17特异性，在美国已获批用于中重度斑块型银屑病的治疗，而其在关节病型银屑病中的应用也已处于临床Ⅲ期试验。另一个具有治疗前景的作用靶点为IL-23p19亚单位，其相应的生物制剂有Guselkumab及Tildrakizumab，与乌司奴单抗不同的是这两种生物制剂不影响Th1细胞免疫，因此更为安全。Guselkumab目前在斑块型银屑病及红皮病型银屑病的研究处于临床Ⅲ期试验。而在Ⅱ期的试验结果表明其用于治疗斑块型银屑病的表现优于阿达木单抗。此外，两项将于2019年完成的Ⅲ期临床试验，已有的研究结果肯定了Tildrakizumab在治疗中重度斑块型银屑病中的显着疗效。近来关于对IL-17通路具有抗微生物作用的研究提示IL-17抑制剂在治疗银屑病过程中可能存在增加真菌及细菌感染的风险，接受Ixekizumab治疗的患者较依那西普更容易出现感染，并有少数患者出现非侵袭性念珠菌感染。
目前还没有适用于所有银屑病患者的治疗方法和可靠地预测预后的治疗前检查。现今已有的治疗方案大多耗时、复杂甚至无法完全消除皮损。但是，IL-17抑制剂能让中重度银屑病患者的疾病严重程度指标下降到空前的程度，还是给我们的临床一线的皮肤科医师们带来了信心。
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