PD-1单抗单药治疗双原发癌，局部晚期肺鳞癌肿瘤疗效PR，肝细胞癌肿瘤疗效评估pCR
2019-12-03 何冬云 肿瘤资讯
局部晚期肺鳞癌是一类相对难治性的疾病，驱动基因突变发生率低，既往主要治疗模式为化疗。免疫治疗的问世，为这类难治性患者带来了一种新的治疗手段和治疗新希望。目前，在我国，PD-1单抗联合化疗和PD-1单抗单药分别获批用于局部晚期肺鳞癌一线和二线治疗，且无论PD-L1的表达程度。以下分享一例二线入组信迪利单抗EAP项目的局部肺鳞癌合并原发性肝细胞癌的病例，该患者肺癌最佳疗效达部分缓解（PR），原发性肝细
局部晚期肺鳞癌是一类相对难治性的疾病，驱动基因突变发生率低，既往主要治疗模式为化疗。免疫治疗的问世，为这类难治性患者带来了一种新的治疗手段和治疗新希望。目前，在我国，PD-1单抗联合化疗和PD-1单抗单药分别获批用于局部晚期肺鳞癌一线和二线治疗，且无论PD-L1的表达程度。以下分享一例二线入组信迪利单抗EAP项目的局部肺鳞癌合并原发性肝细胞癌的病例，该患者肺癌最佳疗效达部分缓解（PR），原发性肝细胞癌最佳疗效达病理完全缓解（pCR）。
病史介绍
1.患者基本情况
患者，男性，69岁，职业为农民，吸烟史20余年，1包/天，就诊时已戒烟8年。2018年3月13日因“咳嗽伴咳血丝痰1月余”于广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科就诊。否认肝炎病史。否认肿瘤家族史及其他家族性遗传病史。
2.辅助检查
2018-03-13行胸部增强CT示：左固有上叶中央型肺癌（大小约7.4cm×5.5cm）合并阻塞性炎症，不除外合并肺内转移及癌性淋巴管炎，合并左肺门淋巴结转移，侵犯左上肺动脉部分分支及舌段支气管开口；
2019-03-21腹部增强CT示提示肝S4段移稍低强化灶，大小约2.1cm，拟肝S4段转移瘤。全身骨扫描：未见异常骨质代谢；
2019-03-22颅脑MRI未见明确异常强化灶；
实验室检查：CEA 6.68 ng/ml、NSE 17.03 ng/ml，AFP2.17 ng/ml，余血常规，肝功生化等无明显异常；
2018-03-19超声定位下经皮左肺肿物穿刺活检病理示：左上肺非角化性鳞状细胞癌。免疫组化：CD5/6（+)、P63(+)、p40（+）、TTF-1(-)、 CK7(部分+)。肺肿瘤组织NGS基因检测：驱动基因阴性，TMB中等；
诊断为：左上肺鳞癌 T4N1M1b IVA期（肝转移）EGFR、ALK阴性。
3.治疗经过
一线治疗
2018-03-26至2018-07-16患者开始接受一线化疗4个周期，方案为TP（力朴素270 mgd1+奈达铂30 mgd1~2）。期间进行2次复查，化疗2个周期后达最佳疗效，疗效评估为SD，PFS为4个月。TP方案化疗2周后复查示肺部原发灶由7.4×5.5cm缩至6.8×4.5cm.
患者一线化疗4个周期后复查，颅内未见转移瘤，胸部原发灶稍增大，肝脏转移瘤同前，但疗效评估仍是SD。考虑肝转移瘤单发，且影像学复查肝转移瘤大小一直不变。与患者沟通后，患者同意于2018-07-19在手术室全麻下行“腹腔镜下肝癌微波消融术”，术后病理提示：肝穿刺肿物为肝细胞癌。免疫组化：Hepatocyte（+）、Glypican-3（+），CK5/6（-）、P40（-）、CK7（-）、TTF-1（-）。
二线治疗
因为肝脏肿物为原发性肝细胞癌，修正诊断为左上肺中央型鳞癌 T4N1M0 ⅢA期 EGFR、ALK阴性；原发性肝细胞癌。2018-07-16开始接受二线化疗，方案为GP（健择1800mg；奈达铂40mg）2周方案。二线GP2周方案化疗4次后，患者拒绝继续化疗，末次化疗时间为2018-08-22。后自行口服中药治疗，3个月后出现咳嗽、胸痛等临床症状，患者返院复查，胸部原发灶胸部原发灶增大至9.8cm×6.3cm，肝细胞癌明显增大，大小约5.4cm×4.3cm，临床评估为PD。考虑该患者为驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，化疗效果欠佳，目前肺癌和肝癌均较前明显进展，TMB中等负荷。综合考虑患者经济条件，与患者沟通后，患者同意进入信迪利单抗（PD-1）EAP项目。2018-11-05患者开始接受PD-1单抗单药治疗至今，具体方案为PD-1单抗200mg d1， q3w，每两个周期进行影像学评估，肺鳞癌最佳疗效达PR。目前肺部原发灶继续缩小，肝细胞癌继续缩小。PD-1单抗单药治疗2周期后肺部原发灶由9.8×6.3cm缩至3.8*2.8cm，疗效评估PR.
患者于2019-6-26在手术室全麻下行“腹腔镜辅助肝部分切除术+胆囊切除术”，术后病理：肝肿物微波消融术后，肿瘤组织全部取材制片，镜下见广泛坏死、钙化及纤维化，未见癌细胞残留。肝细胞癌疗效评估达病理完全缓解（pCR）。
4.总结
老年男性，重度吸烟患者，首诊左上肺中央型鳞癌 T4N1M1b ⅣA期EGFR、ALK野生型，单发肝转移，TMB中等。一线接受4个周期力朴素+奈达铂化疗，疗效评估SD，PFS4个月。患者初诊肺癌合并单发肝转移瘤，单独肝脏肿瘤治疗效果控制欠佳，后行肝癌微波消融术，术中肝脏肿瘤穿刺病理提示原发性肝细胞癌。修征诊断为左上肺中央型鳞癌 T4N1M0 ⅢA期 EGFR、ALK阴性；原发性肝细胞癌。二线接受健择+奈达铂2周方案化疗4次后，患者拒绝继续化疗，末次化疗时间为2018-08-22。后自行口服中药治疗，3个月后临床进展，患者入组信迪利单抗（PD-1）EAP项目，2个周期后复查，疗效评价为PR，并且药物安全性可控，患者耐受性良好；疗效评估肺鳞癌维持PR，原发肝细胞癌pCR，目前患者仍在持续缓解中，疗效持续时间已经达到12个月。在临床上，对于初诊肺癌患者合并单发肝转移瘤，注意排除原发性肝细胞癌，尤其唯独肝脏肿瘤效果控制欠佳者，肝穿刺活检有助于进一步诊断。
病例讨论
患者为老年重度吸烟患者，肺部病理检查为鳞癌，一般重度吸烟鳞癌患者常见驱动基因EGFR突变和ALK重排的发生率较低，但肿瘤突变负荷（TMB）较非吸烟患者一般较高。TMB目前是目前探究的较多的免疫治疗生物标志物之一，有望在选择免疫治疗的患者上有所裨益，部分地区的指南已经将TMB纳入指南，但目前关于TMB的检测尚无一致的检测标准。但是不可否认的是从临床研究到临床实践，Ⅲ期临床研究CheckMate -227于2018年2月5日宣布达到其共同主要研究终点无进展生存期（PFS），该研究旨在评估与化疗相比，nivolumab联合ipilimumab用于肿瘤突变负荷较高（TMB ≥10 mut/ mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的情况，且不考虑PD-L1表达状态。研究采用Foundation Medicine公司的分析验证方法FoundationOne CDx对TMB进行检测，该Ⅲ期临床研究首次证实了在预先定义的TMB高的非小细胞肺癌患者中，一线免疫联合治疗在PFS上表现出了优越性。临床实践中我们也看到了TMB更高的患者，从免疫治疗中获益更加显着。上述这例患者TMB中等，提示其有可能从免疫治疗中获益。
上述这例患者首诊考虑为左上肺中央型鳞癌Ⅳ期伴肝脏转移，行腹腔镜下肝癌微波消融术中穿刺活检病理提示肝脏原发性肝细胞癌，即患者为肺和肝脏同时性双原发性肿瘤，在临床治疗策略的选择上，我们尽量同时兼顾两个肿瘤。免疫治疗作为目前研究最为广泛的治疗手段，其利用患者自身的免疫细胞实现杀伤肿瘤的作用，在多个瘤种中显示出疗效。上述这例患者二线接受PD-1单抗治疗，两个肿瘤均明显缩小，从临床实践角度证实了PD-1单抗的疗效和安全性，实现了异病同治。
病例分享:何冬云 医师，肿瘤学硕士，广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科，研究方向：肺癌内科的精准靶向治疗及脑转移治疗，肺癌基因组学分析等转化医学研究 .
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