Cell：高福与颜宁教授揭示胆固醇转运和埃博拉病毒入侵关键机制
2016-05-28 MedSci MedSci原创
2016年5月26日，国际著名生物学权威杂志《Cell》在线发表微生物研究所高福院士团队和清华大学颜宁课题组的合作文章Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection，首次报导了人类胆固醇转运体NPC1，以及NPC1与埃博拉病毒表
2016年5月26日，国际著名生物学权威杂志Cell在线发表微生物研究所高福院士团队和清华大学颜宁课题组的合作报导了人类胆固醇转运体NPC1，以及NPC1与埃博拉病毒表面融合蛋白复合物的冷冻电镜结构，为深入理解NPC1介导的胆固醇转运和埃博拉病毒入侵提供了重要线索。
今年1月份，高福院士有关埃博拉病毒入侵也有研究成果发表在Cell上（Cell：高福院士揭示埃博拉病毒入侵的新机制）。颜宁团队在结构生物学领域有一系列重大突破。
NPC1
(左)及NPC1与埃博拉GPcl的复合物（右）结构图
NPC1是位于内吞体（endosome）和溶酶体（lysosome）上的一个多次跨膜蛋白，由1278个氨基酸残基组成，包含13次跨膜螺旋，具有三个大的腔内结构域（A, C和I）。NPC1在体内主要负责胆固醇转运，其氨基酸突变可能会导致Niemann-Pick C综合症，表现为儿童神经发育迟缓，认知障碍或失聪，严重时会导致儿童夭折。
前人的研究表明，NPC1也是埃博拉病毒进入人体的”大门”。在具有埃博拉抗性的细胞中表达NPC1会介导埃博拉病毒的感染；反之，其缺失突变会使对埃博拉病毒敏感的细胞产生抗性。这一特征也使得NPC1成为埃博拉病毒防治中最热门的药物靶点之一。在2016年1月15日，高福院士团队在Cell杂志在线发表了Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》，该文章报导了埃博拉病毒的表面融合蛋白GPcl与NPC1结构域C的晶体结构，发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白头部的疏水凹槽里，从而发生相互作用。然而，由于缺乏NPC1全长膜蛋白的结构信息，其它两个腔内结构域A和I在埃博拉入侵中的作用并不清楚。
在最新的文章中，颜宁课题组和高福院士课题组合作，利用单颗粒冷冻电镜技术重构了4.4 Å分辨率的NPC1全长膜蛋白结构，以及6.6 Å分辨率的NPC1与埃博拉GPcl复合物的电镜结构。结构显示NPC1在去垢剂溶液中以单体形式存在，高度约为140 Å，其2-13次跨膜螺旋的结构与已解析的RND家族其它成员的结构较为类似，N端和C端结构域形成一个假二次对称结构；三个腔内结构域中，结构域A像“头”一样坐落在以结构域C和结构域I形成的两个肩膀中间，三个结构域之间形成充分的相互作用。NPC1的结构和大量的生化分析解释了很多与Niemann-Pick C综合症相关的突变。在NPC1与埃博拉GPcl的复合物结构中，一个GPcl三体结合了一个NPC1分子，其结合位点位于结构域C上，靠近结构域A，远离结构域I。结合SPR实验数据，证实了在类似于体内溶酶体的低pH条件下，埃博拉GP蛋白与NPC1有较高的亲和力，其中结构域C的亲和力与GPcl最强，而结构域A与GPcl的亲和力很弱。NPC1与GP的复合物结构进一步揭示了结构域C在介导埃博拉病毒入侵中其主导作用，而结构域A和结构域I起到支撑作用。
原始出处：
Xin Gong7, Hongwu Qian7, Xinhui Zhou7, Jianping Wu7, Tao Wan7, Pingping Cao, Weiyun Huang, Xin Zhao, Xudong Wang, Peiyi Wang, Yi Shi, George F. Gao, Qiang Zhou, Nieng Yan. Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.022
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大的团队尚且合作共事，小团队再单打独斗，迟早出局。
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