王永胜教授：TNBC免疫特征与生物标志物探索
2019-05-27 佚名 ioncology
IMpassin130研究使得免疫治疗首先在晚期三阴性乳腺癌取得了突破，研究结果显示，只有PD-L1阳性人群才能更好地从免疫治疗中获益，这一定程度上再次表明了三阴性乳腺癌本身以及治疗的复杂性。 跟其他肿瘤以及其他分型的乳腺癌相比三阴性乳腺癌有什么样的特征？乳腺癌的PD-L1检测有什么特点？还有没有其他更好的生物标志物来指导乳腺癌的免疫治疗？
IMpassin130研究使得免疫治疗首先在晚期三阴性乳腺癌取得了突破，研究结果显示，只有PD-L1阳性人群才能更好地从免疫治疗中获益，这一定程度上再次表明了三阴性乳腺癌本身以及治疗的复杂性。 跟其他肿瘤以及其他分型的乳腺癌相比三阴性乳腺癌有什么样的特征？乳腺癌的PD-L1检测有什么特点？还有没有其他更好的生物标志物来指导乳腺癌的免疫治疗？
免疫治疗与乳腺癌
免疫治疗可谓是肿瘤治疗领域近年来非常大的突破，跟以往的药物直接与肿瘤对抗的理念不同，免疫治疗是通过充分调动或释放患者自身的免疫潜能去抑制或消除肿瘤，这一理念已经被大量的临床研究所证实。人体对于肿瘤的免疫反应大概可以概括成7个步骤：肿瘤抗原释放、抗原呈递、T细胞的启动和活化、T细胞运送至肿瘤、浸润至肿瘤、T细胞识别肿瘤细胞和杀死肿瘤细胞。而肿瘤的发生发展一直在与免疫微环境相互作用，肿瘤细胞可以通过释放相关细胞因子驯化免疫细胞或逃逸免疫识别使得自身能够快速增殖。目前应用最广泛的免疫检查点抑制剂治疗正是通过解除免疫抑制，使得更多的效应T细胞被激活，同时能够在肿瘤组织中充分的识别并杀灭肿瘤细胞。
在乳腺癌领域，IMpassion130数据的发表，正式将这一新型的治疗方式引入到乳腺癌以分子分型为基础的治疗体系之中。我们看到IMpassion130的数据刚一公布就被发表到新英格兰杂志，FDA也加速批准了阿替利珠单抗在PD-L1+三阴性乳腺癌的适应症，几乎同时NCCN 2019 V1.版新增阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇方案2A类推荐。这也充分反应了三阴性乳腺癌迫切的治疗需求。
三阴性乳腺癌的临床以及免疫特征
虽然乳腺癌精准治疗理念逐步深化，从分子分型时代开始向个体化治疗探索和迈进，但是整体上，过去的近10年间OS的改善特别是对于TNBC患者一直很难突破，TNBC目前仍存在非常大的未被满足的治疗需求。相对于其他分子分型，早期三阴性乳腺癌患者预后更差，复发间期更短，而且更容易发生内脏转移，对于转移性乳腺癌的治疗结果也很差，绝大多数的靶向治疗探索都尚未取得令人满意的结果，目前治疗方案基本以细胞毒化疗为主。
另一方面，我们发现TNBC的免疫原性较强，提示其更有可能从免疫治疗中获益。
首先，我们知道基因突变和细胞调节功能减退是肿瘤细胞的重要特征，会导致新的或不同抗原的表达，而这些抗原恰恰可以被免疫系统识别，而TNBC显示出更高的突变率， 约为正常细胞的13.3倍，并可能产生诱导免疫应答的新抗原。
其次，在有效的免疫应答中， 活化的效应T细胞必须运送至肿瘤部位并浸润至肿瘤组织，而TNBC肿瘤浸润T细胞水平明显高于其他亚型
最后，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1表达均可抑制抗肿瘤应答，前期研究发现>50%的晚期TNBC肿瘤中有PD-L1表达，而且TCGA数据证实，TNBC患者乳腺组织样本中的PD-L1 mRNA表达高于非TNBC患者，与PD-L1阴性TNBC相比，PD-L1阳性TNBC中的平均CD8+T细胞数更多，以PD-L1/PD-1通路为靶点的治疗可能因此而增强免疫应答。
三阴性乳腺癌免疫治疗疗效与生物标志物
IMpassion130研究结果显示，阿替利珠单抗联合治疗的获益主要来自于PD-L1+人群，（ PFS从5个月增加到7.5个月（最终分析），OS从15.5个月提高到25个月（初次分析，数据未成熟）。我们知道PD-L1与PD-1结合可导致T细胞活性受到抑制，阿替利珠单抗可通过阻断肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤浸润性免疫细胞上的PD-L1与T细胞上PD-1的相互作用，恢复受到抑制的T细胞的功能。而不同肿瘤中PD-L1 TC阳性人群和IC细胞阳性人群重合度不同，既往研究显示非小细胞肺癌的重合度较差，因此在PD-L1检测的时候需要兼顾IC细胞和TC细胞。
IMpassion130研究发现三阴性乳腺癌的PD-L1主要在肿瘤浸润免疫细胞上表达，PD-L1在免疫细胞 (IC)亚组的表达比例为41%，在肿瘤细胞 (TC)表达的比例为9%，而免疫细胞 (IC) PD-L1表达的人群包含了绝大部分肿瘤细胞 (TC) PD-L1表达的患者， TC细胞阳性未重合的的患者的比例仅有2%。因此，IC 细胞的PD-L1表达可以很好地代表肿瘤微环境的PD-L1状态，IMpassion130的结果也证实了IC细胞PD-L1表达对疗效的预测。同时，我们从IMpassion130研究的结果中也发现IC阳性与预后差有一定的相关趋势，但未达到统计学差异，需要进一步的研究或者更多的数据积累来证实。
三阴性乳腺癌其他生物标志物的探索
我们都知道肿瘤浸润性淋巴细胞与TNBC预后关系密切，回顾性研究显示间质肿瘤浸润淋巴细胞水平每增加10%，远处复发风险降低13–18%，死亡风险降低19%。但作为一种biomarker特别是预测免疫治疗疗效的biomarker还存在较大的局限性，首先从机制上来看，TILs成分比较复杂，包含多种免疫细胞类型，有的可以抑制肿瘤细胞的增长，也有一部分可以促进肿瘤的增长，而且单纯的免疫细胞本身也无法作为免疫治疗的靶点，其次，TILs的诊断和判读目前临床上并没有被广泛认同的标准，诊断结果的可重复性较差，方法学上有待进一步改善。而IMpassion130生物标志物分析的结果也显示间质TIL状态并不能很好地预测阿替利珠单抗的临床获益，间质内TILs阳性（≥10%）的患者中只有同时PD-L1 IC+才有临床获益，即使是TILs中起主要杀伤作用的CD8+ T细胞的表达水平，仍无法预测免疫治疗的疗效，同样是只有同时有PD-L1 IC+才有临床获益。
虽然随着基因检测技术的发展，TMB作为免疫治疗标志物的研究也取得了很大的成功，尤其是在肺癌领域，TMB已经成为一种有效的biomarker受到NCCN指南的推荐。但在TNBC中，目前并未发现TMB与疗效的相关性，阿替利珠单抗单药一期的临床研究显示，TMB和阿替利珠单抗的临床应答及总生存率均无相关性，而IMpassion130的探索性分析也发现PD L1+人群临床获益与BRCA1/2突变状态没有相关性，因此，基因突变与TNBC免疫治疗的相关性还需要进一步的研究。
三阴性乳腺癌PD-L1的诊断试剂与方法
目前FDA已经批准了多个PD-1/PD-L1抑制剂，而不同药品的PDL1检测试剂和方法都不尽相同，这给临床和病理医生都带来了很大的困惑，虽然有一些研究在验证不同的诊断试剂检测结果的一致性，但介于临床实践的复杂性，目前仍缺乏统一的标准。现阶段最基本的原则就是参照药品所对应的临床研究所选择的检测方法。
对于三阴性乳腺癌来说，目前SP142是唯一获得成熟临床检测数据的PD-L1检测试剂，已被FDA批准用于TNBC中阿替利珠单抗治疗的伴随诊断。SP142抗体相对其它PD-L1抗体，增强了IC的视觉对比度，对IC的判读更加清晰明确，而且不同于NSCLC中需要定量判读TC及IC， TNBC中以IC≥1% 作为cutoff值，更容易掌握，判读准确率较高。IMpassion130结果也显示，免疫治疗的疗效并没有随着IC的PD-L1表达水平的增高而进一步增高，因此，SP142检测的IC≥1%是目前为止TNBC的最合理的生物标志物和cut off值。
中国三阴性乳腺癌免疫治疗现状
比较遗憾的是虽然国内已经有免疫治疗的药品上市，但目前已上市药品的疗效均未在三阴性乳腺癌中得到三期临床的验证，但是庆幸的是，阿替利珠单抗全球多中心的IMpassion131研究目前正在进行中，对于不可手术的局部晚期或者转移性乳腺癌患者以2：1的比例随机接受一线阿替利珠单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇治疗，包括我们中心在内的国内近20家的中心都参与了这个研究，希望在目前药物不可及的情况下能沟通过临床研究给患者带来获益的机会。
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