盘点：前列腺治疗方法进展
2018-12-25 AlexYang MedSci原创
【1】Eur J Cancer Care (Engl)：接受新药物治疗的前列腺癌患者的疲劳、治疗满意度和健康相关生活质量研究 临床研究已经阐释了醋酸阿比特龙+强的松（AAP）和恩杂鲁胺（ENZ）在显著改善转移性去势难治性前列腺癌患（mCRPC）者生存中的作用。然而，考虑到患者现实生活中的经历，尤其是考虑到疲劳、治疗满意度和健康生活质量（HRQoL），相关的研究很有限。最近，有研究人员
临床研究已经阐释了醋酸阿比特龙+强的松（AAP）和恩杂鲁胺（ENZ）在显著改善转移性去势难治性前列腺癌患（mCRPC）者生存中的作用。然而，考虑到患者现实生活中的经历，尤其是考虑到疲劳、治疗满意度和健康生活质量（HRQoL），相关的研究很有限。
最近，有研究人员进行了相关的研究。他们在研究开始对38名患者和12名护理者行了采访，目的消除他们生活经历中的定性数据。之后，研究人员对mCPRC（n=152）名患者进行了定量和跨国的在线调查，并且这些患者均接受了AAP或者ENZ治疗。参与者完成了验证调查问卷，从而来评估疲劳、治疗满意度和HRQoL。研究发现，这些患者均对这些疗法感到满意，尤其是在前列腺特异性抗原水平和生存延长方面。疲劳与不良的HRQoL和治疗响应相关，并且AAP组中感到疲劳的患者要比ENZ组显著更少（33% vs. 55%， p = 0.006）。
最后，研究人员指出，AAP和ENZ在改善生活质量和延长生存方面具有作用。另外，接受AAP治疗的患者具有更少的疲劳，也许在治疗选择中具有重要的作用。
最近，研究人员在前列腺癌患者中调查了雄激素阻断治疗与心脏衰竭之间的相关性。
研究的群体数据来自中国台湾2005年的纵向健康保险数据库。在整个群体研究中，研究人员鉴定了1244名前列腺癌患者，他们均接受了雄激素阻断治疗。另外，还包括了1806名前列腺癌患者，他们并没有接受雄激素阻断治疗，且作为比较群体。为了消除潜在的偏差，研究人员还进行了得分匹配的群体研究。研究人员还对每一位前列腺癌患者进行了为期1年的病情追踪来群人是否有心脏衰竭的发生。研究发现，心脏衰竭发生率在1年跟踪调查中，在雄激素阻断治疗使用者和非使用者的发生率分别为每100人/年4.00（95%CI， 2.95-5.30）和1.89（(95%CI， 1.30-2.66）。另外，与非雄激素阻断治疗使用者相比，多变量Cox回归表明了雄激素阻断治疗使用者心脏衰竭的风险比（HR）为1，72（95%CI， 1.08-2.73）。在倾向性得分匹配的群体研究中，与非使用者相比，雄激素阻断治疗使用者心脏衰竭调整后HR为1.92（95%CI， 1.15-3.18）。
最后，研究人员指出，在前列腺癌患者整个群体研究和倾向性得分匹配研究中，与非使用者相比，他们发现了雄激素阻断治疗使用者具有更高的心脏衰竭风险。
蛋白质内稳态（proteostasis）是一种控制癌细胞生存和药物抗性的潜在机制。在晚期前列腺癌中，持续的雄激素受体（AR）变异体的激活能够产生抗雄激素抗性。然而，蛋白质内稳态对下一代抗雄激素抗性的作用以及AR变异体调控的机制仍旧了解很少。
最近，有研究人员研究发现，泛素蛋白酶系统（UPS）在恩杂鲁胺/阿比特龙抗性前列腺癌中受到抑制。AR/AR-V7蛋白质内未谈需要E3泛素连接酶STUB1和HSP70复合物的互作。STUB1可以使AR/AR-V7从HSP70上分离，从而导致AR/AR-V7泛素化和降解。HSP70的抑制能够通过对AR/AR-V7的抑制显著的抑制前列腺肿瘤的生长，并且能够改善恩杂鲁胺/阿比特龙的治疗效果。临床上，在高格林森评分的前列腺肿瘤中，HSP70的表达上调，并且与AR/AR-V7的水平相关。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了一个新的通过UPS变化来抗雄激素抗性的机制，应用上可以通过HSP70的抑制来减少AR-V7的表达，从而来克服AR靶向治疗的抗性。
最近，有研究人员对非常低风险前列腺癌患者的治疗选择进行了研究，并且评估了与医院相关因素的作用。
研究包括了2015年和2016年之间鉴定为非常低风险前列腺癌的所有患者（(cT1c-cT2a， PSA<10ng/ml， 格林森得分<7，以及<3阳性病灶）。研究人员利用多层次逻辑回归分析调查了直接治疗与积极监测（AS），并评估了患者、肿瘤和医院相关因素的影响。总的来说，2396名患者中的2047（85.4%）患者具有超低风险前列腺癌，并且进行AS。AS患者的比例在不同的医院中范围为33.3到100%。病例组合调整后概率为71%到97%。另外，cT2a vs. cT1c (OR 2.0， 95%CI 1.1-3.6)、2个阳性病灶 vs. 1个阳性病灶（OR 2.8， 95%CI 1.6-4.7）、诊断MRI（OR 2.8， 95%CI 1.5-5.2）、对患者的多学科讨论（OR 2.2， 95%CI 1.1-4.5）、对患者的治疗方案选择的讨论（OR 3.3， 95%CI 1.5-7.4）以及医院的类型（非大学医院 vs. 社区医院：OR 0.5， 95%CI 0.2-0.9）均与直接治疗相关。
最后，研究人员指出，大多数超低前列腺癌风险患者都是进行AS的，但是不同的医院之间具有差异。其中一部分差异可以由患者和肿瘤特性来解释，同样，医院相关的因素也具有作用。他们的研究结果也有利于改善临床实践。
大多数前列腺癌患者会在雄激素阻断治疗后恶化发展到去势抵抗性（CRPC）状态，尽管新的有效的抗雄激素药物的开发，比如恩杂鲁胺（ENZ）能够延长CRPC患者的生存，但是ENZ抗性会很快产生。
雄激素受体（AR）的重新激活是抗性产生的一个主要机制。最近，有研究人员通过其体内来源的ENZ抗性模型，发现STAT3转录因子不仅在核定位中增加，同时能够结合和促进AR活性。研究人员观察到了在ENZ抗性细胞中STAT3 S727磷酸化的增加，这能够促进与AR的结合。明显的是，ENZ抗性细胞要比CRPC细胞对STAT3 DNA结合抑制剂肉盘菌内酯（GPA500）更加敏感。使用GPA500治疗能够抑制AR活性和显著减少细胞周期蛋白D1表达的减少，从而减少细胞周期到S期和阻碍细胞增殖。体内试验中，GAP500能够减少肿瘤体积和血清PSA。最后，ENZ和GPA500治疗组合在抑制LNCaP和CRPC细胞的AR活性和细胞增殖方面具有加性效应，为组合治疗提供了理论基础。
最后，研究人员指出，这些结果表明了STAT3抑制剂是ENZ抗性前列腺癌的合理治疗药物选择，也许在组合ENZ治疗CRPC中很有价值。
慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合症（CP/CPPS）是一种常见的综合症，并且治疗方法有限且发病原因未知。之前，有研究人员确定了疾病起始中病理感染的一个潜在角色。即从CP/CPPS患者中分离的尿路致病性大肠杆菌菌株CP1的尿道内感染能够诱导小鼠前列腺炎和触觉异常性疼痛。研究人员同样阐释了一个从健康个体分离的前列腺特异性表皮葡萄球菌NPI（非疼痛诱导）在小鼠模型中能够减少疼痛和炎症。
最近，有研究人员关注了这些人类分离物之间的相互作用，主要考虑前列腺炎的发展和解决方面。研究人员将NOD/ShiLtJ小鼠与NPI或者CP1共培养，或者与NP1和CP1共培养。研究发现，CP1感染能够在共培养7天后诱导盆腔触觉异常性疼痛，而NP1并没有上述响应。NPI滴注7天后接着进行CP1感染能够解决盆腔触觉异常性疼痛，并且在CP1感染前7天进行预防性的滴注NPI能够阻止疾病的起始。预防性的NPI滴注同样能够阻止CP1在前列腺和膀胱组织中的克隆增殖。体外试验分析表明了CP1和NPI不能直接的相互一致生长或者入侵能力。免疫分析阐释了与CP1诱导盆腔异常性疼痛的相关特异性标记在NPI治疗时减少或者预防性克隆时受到抑制。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了一个分离的共生细菌能够抑制尿路致病性细菌的克隆、疼痛响应和免疫激活，同时也强调了前列腺微生物群在控制健康和疾病中的强大能力。
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