盘点：前列腺癌相关机制盘点
2019-02-21 AlexYang MedSci原创
【1】Int J Cancer：多梳家族蛋白EZH2和EED在晚期前列腺癌中能够直接调控雄激素受体https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30628724多梳家族蛋白是细胞增殖和分化、器官发育以及致命性疾病起始和恶化的重要表观调控因子，其中包括了癌症。多梳家族蛋白（包括zeste同源物增强子蛋白2（EZH2））表达的上调能够促进细胞增殖、迁移和入侵以及癌细胞的代
多梳家族蛋白是细胞增殖和分化、器官发育以及致命性疾病起始和恶化的重要表观调控因子，其中包括了癌症。多梳家族蛋白（包括zeste同源物增强子蛋白2（EZH2））表达的上调能够促进细胞增殖、迁移和入侵以及癌细胞的代谢，还包括了癌症干细胞的自我更新。
最近，有研究人员报道了EZH2和胚胎外胚层发育（EED）与雄激素受体（AR）各自均具有直接的互作。在AR阳性前列腺癌中，EZH2和EED能够调控AR的表达水平和AR下游靶标。更重要的是，研究人员阐释了在癌症中，以小分子抑制剂阿司咪唑来以EZH2为靶标能够显著的抑制EZH2和AR的表达以及肿瘤的大小。
最后，研究人员指出，他们的结果整体上表明了药理学上以EZH2为靶标可能是未来治疗晚期前列腺癌非常有希望的策略。
由于TMPRSS2-ERG融合而导致的ERG致瘤途径的异常激活是导致前列腺癌（PCa）发展的主要事件。然而，能够进行靶向治疗的关键下游因子仍旧需要鉴定。
最近，有研究人员发现在体内试验和体外试验中，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）亚单元α1和β1的表达能够被ERG直接和特异的调控，并且在临床PCa群体中与TMPRSS2-ERG融合显著相关。在与NO结合时，sGC是一氧化氮（NO）-cGMP信号的主要调控因子，并能够催化cGMP合成和随后激活蛋白激酶G（PKG）。研究人员还展示了在PCa细胞中，cGMP合成能够被ERG明显增强，从而导致PKG活性的增加和细胞增殖。另外，研究人员还阐释sGC抑制剂处理能够在TMPRSS2-ERG阳性PCa异种种植模型中抑制肿瘤的生长，并且与AR拮抗剂恩杂鲁胺具有协同作用。
最后，研究人员指出，他们的研究强烈的表明了以NO-cGMP信号途径为靶标也许是治疗TMPRSS2-ERG基因融合PCa的一种新的治疗策略。
神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种致死性的疾病，可以通过雄激素受体（AR）信号在神经内分泌分化过程中的缺失来鉴定。临床上、基因组水平上和表观遗传水平上来讲，NEPC类似于其他类型的低分化程度的神经内分泌肿瘤（NETs）。
最近，有研究人员通过pan-NET分析，鉴定了ONECUT2可以作为低分化NETs的候选主要转录调控因子。ONECUT2在前列腺恶性肿瘤中的异位表达能够与缺氧协同来抑制雄激素信号，并诱导神经内分泌的可塑性。ONECUT2能够在NEPC中促使肿瘤的恶化，部分的是通过调控缺氧信号好肿瘤缺氧来实现的。特别的是，ONECUT2能够激活SMAD3，从而通过调节HIF1α染色质的结合来调控缺氧信号，从而导致NEPC与前列腺癌比较表现出更高等级的缺氧情况。另外，利用缺氧激活前体药物TH-302治疗能够减少NEPC肿瘤的生长。
最后，研究人员指出，他们的结果强调了 OENCUT2与缺氧在促使NEPC中的协同作用，并且指出了直接进行靶向缺氧的治疗在NEPC患者治疗中的潜力。
最近，有研究人员指出，miR-205的大部分功能还没有鉴定，且它的宿主基因MIR205HG的相关功能完全未知。
研究发现，只有低表达的可变剪接MIR205HG转录本作为实际上的pri-miRNAs，该过程涉及了Drosha来消除不利的剪接，并且能够直接调节调控miR-205消除。明显的是，MIR205HG特异性加工过的转录本实际上是作为长非编码RNA来起作用的，并且具有通过对干扰素途径进行调节来调控人类前列腺基底细胞分化的能力。在分子水平，MIR205HG能够直接结合在靶基因的启动子，这些靶基因在干扰素调控因子（IRF）结合位点临近具有Alu元件；还能够抑制它们的转录活性，这很可能是通过缓冲IRF1的活性实现的，从而最终阻止腔的分化。
最后，研究人员指出，由于MIR205HG在维持前列腺上皮细胞的基本特性方面是从miR-205(虽然是互补的)自主发挥作用的，因此需要重新诠释为LEADeR（长上皮Alu互作分化相关RNA）。
对于那些前列腺癌积极监控的男性来讲，生物标记可能改善再分类预测到更高的等级或者体积癌症。最近，有研究人员调查了泌尿标记PCA3和TMPRSS2：ERG（T2：ERG）与基于活检的再分类之间的相关性。
研究人员在基线时间点、6、12和24个月时收集了患者的尿液，并定量了PCA3和T2：ERG的水平。在分类定义为格林森得分的增加或者癌症活检核心比例不小于34%。调整了常见的临床变量后，研究人员还评估了生物标记得分与短期和长期的再分类的相关性。研究共包括了782名男性，共2096个尿液样本。在调整了PSA、前列腺大小和癌症活检核心比例后，研究人员发现PCA3（而不是T2：ERG）与首次监控活检的短期再分类相关（OR=1.3； 95% CI 1.0-1.7， p=0.02）。将PCA3添加到临床变量模型中能够改善曲线下面积（0.743到0.753）和增加净效益最低限度。另外，调整临床变量后，标记或者标记动力学均与随后活检中再分类的时间没有相关性。
最后，研究人员指出，PCA3与癌症再分类相关，但是在ROC和DCA分析中改善较小。另外，也没有标记与随后的活检再分类相关。
之前的研究表明，内质网（ER）应激/未折叠蛋白响应（UPR）的激活与癌症有关，但是相关的分子机制了解甚少并且目前用于该癌症治疗的药物很少。
最近，有研究人员报道了一种IRE1α RNase特异性抑制剂MKC8866，在多重预临床小鼠模型中能够强烈地抑制前列腺癌（PCa）肿瘤生长，并且表现出了与目前PCa药物协同的抗肿瘤效应。有趣的是，全转录组分析阐释了IRE1α-XBP1s途径活性对c-MYC信号是需要的，该信号是PCa致瘤途径中高度激活的途径之一。XBP1s对c-MYC mRNA和蛋白的优化表达是必需的，并且研究人员首次建立了UPR和致瘤基因激活的直接联系。另外，一个XBP1特异性基因表达特性与PCa预后强烈相关。
最后，研究人员指出，他们的数据建立了IRE1α-XBP1s信号在PCa中是一个中心途径并且表明了它的靶标可能提供新的治疗策略。
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