从K药治疗PD-L1≥90%人群的随访分析看免疫治疗的长期生存数据
前言
KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究分别是帕博利珠单抗（K药）联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究[1,2]。两项研究在2022年ESMO会议上均公布了5年生存随访数据。KEYNOTE-189结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的mOS为22.0个月(vs对照组10.6个月)，HR值 0.60（0.50-0.72），试验组的4年OS率为23.6%，5年OS率为19.4%。KEYNOTE-407结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的mOS为17.2个月(vs对照组11.6个月)，HR值 0.71（0.59-0.85），试验组的4年OS率为21.9%，5年OS率为18.4%[1,2]。
从PD-L1分层数据看，PD-L1表达越高，5年生存率越高。在Keynote-189研究中，PD-L1≥50%、PD-L1 1%-49%和PD-L1＜1%的人群5年OS率分别为29.6%、19.8%、9.6%。在Keynote-407研究中，PD-L1≥50%、PD-L1 1%-49%和PD-L1＜1%的人群5年OS率分别为128%、6.5%、2.4%[1,2]。
PD-L1≥50%是免疫单药治疗的获益人群，同时，高表达患者使用免疫联合化疗的预后也更好。之前有研究曾显示， PD-L1≥90%比50%-89%人群的PFS和ORR还要更高。
于是，我们都好奇，在PD-L1 TPS≥90%的少数“幸运儿”中，总生存期会达到多高？
今年WCLC免疫治疗长期生存随访Oral专场告诉了我们答案。
这项回顾性研究纳入的都是PD-L1≥50%接受免疫治疗的NSCLC患者（516例），数据来自多家美国顶级癌症中心（丹纳法伯癌症研究所，麻省总医院，纪念斯隆-凯特琳癌症中心和 MD安德森癌症中心）。研究根据患者PD-L1表达分成TPS≥90%和TPS 50%-89%两组[3]。
结果显示，PD-L1≥90%组的中位总生存期（mOS）为30.4个月，3年生存率达46.6%；而PD-L1表达50%-89%组的mOS为18.6个月，3年生存率达31.8%[3]。可以看出PD-L1≥90%是优势人群中的优势人群，长期生存比50%-89%表达还要更上一个台阶，只不过这是极少数人。那么，不论PD-L1表达状态，是否也能达到这一生存高度？答案是：可以！
卡瑞利珠单抗+化疗治疗鳞癌，3年生存率42.8%（不论PD-L1表达）
CameL-sq研究是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的III期研究，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组（15.5个月）相比，mOS延长了接近1年， HR值为0.57(0.44-0.74, P＜0.0001），死亡风险显著降低43%。在PD-L1未经选择的人群中，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%。这一数据与这次公布的K药在PD-L1≥90%人群的数据接近（46.6%），高于K药在PD-L1 50%-89%人群的数据（31.8%）。充分体现了艾瑞卡作为强效PD-1的长拖尾效应，让更多中国鳞癌患者获得长期生存[4]。
卡瑞利珠单抗+化疗治疗非鳞癌，4年生存率37.2%（不论PD-L1表达）
CameL研究是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的III期研究，2023年在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月）。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位无进展总生存期（mPFS）达11.0个月，与对照组(6.5个月)相比，延长了近1倍[5]。
CameL研究在附表中也分析了PD-L1≥1%和PD-L1＜1%的生存数据[5]，在PD-L1＜1%人群的mOS为19.0个月,在PD-L1≥1%人群的mOS为31.5个月，而在PD-L1≥50%人群的mOS还未达到。这说明，卡瑞利珠单抗在PD-L1≥1%人群中就取得了比K药在PD-L1≥90%人群中还高的mOS（31.5个月 vs 30.4个月），国产强效的PD-1卡瑞利珠单抗让更多患者获得长期生存。
更为重要的，不论PD-L1表达状态，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现[5]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。卡瑞利珠单抗也成为目前唯一公布NSCLC患者4年长生存数据的国产免疫检查点抑制剂。
免疫治疗，长期生存获益是关键
PFS只是万里长征的第一步，OS获益才是关键。患者的总生存期(OS)延长，是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准，但从目前数据看，不是所有PD-1/PD-L1都能显著延长患者的总生存期。卡瑞利珠单抗是目前唯一在非鳞和鳞状NSCLC中都取得OS阳性的PD-1，也是唯一公布4年长生存数据的国产PD-1，唯一双mOS均超过27个月，真正让中国NSCLC患者看到治愈的希望。
[1] Marina Garassino. 2022 ESMO. 973MO
[2] Silvia Novello. 2022 ESMO. 974MO
[3] 2023WCLC.OA14.04
[4] Zhou C, et al. 2021ELCC. Abstract 96O
[5] Zhou C et al. J Thorac Oncol 2023 May;18(5)