Nature：为什么女性免疫力更强？也许与B细胞“抗体工厂”有关
2020-01-15 不详 义翘神州
“男女平等”还是“男女有别”这个争论千古的话题，至今也难以给出定论。然在人体免疫力方面，女性通常是高于男性的。B细胞作为“抗体工厂”，能够产生抗体，实现人体的自我保护。比如接种疫苗就是利用这一机制使人体产生保护性抗体，进而预防流感、肺炎等传染病，并且女性人群的效果比男性更好。也就是说抗体发生的强弱由B细胞造成的，那为什么会有男女差异呢？
“男女平等”还是“男女有别”这个争论千古的话题，至今也难以给出定论。然在人体免疫力方面，女性通常是高于男性的。B细胞作为“抗体工厂”，能够产生抗体，实现人体的自我保护。比如接种疫苗就是利用这一机制使人体产生保护性抗体，进而预防流感、肺炎等传染病，并且女性人群的效果比男性更好。也就是说抗体发生的强弱由B细胞造成的，那为什么会有男女差异呢？
为了研究其存在的机制，祁海教授研究团队对雌雄小鼠的B细胞发育过程进行分析。B细胞受到抗原刺激、分化成浆细胞后会产生抗体。而在这一过程中，B细胞需要从滤泡区迁移到生发中心。迁移过程与多种细胞因子有关，如趋化因子受体（CXCR5）、鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR2）、G蛋白偶联受体（GPR183）等。研究发现这些因子的表达水平并没有性别差异。但通过对GPCR家族蛋白进行检测，发现GPR174在初始B细胞和生发中心B细胞均有表达。并且GPR174在雄性小鼠中的表达较雌性高。
进一步研究结果证明GPR174可以抑制雄鼠B细胞形成生发中心和产生浆细胞的能力，而对雌鼠没有影响。通过GPR174刺激野生小鼠，雄鼠的生发中心尺寸明显小于雌鼠；而敲除GPR174基因使雄鼠的生发中心明显增大，但雌鼠不受其影响。并且在敲除CPR174后，雄鼠的脾脏浆细胞生成也有一定程度的恢复。
那么这一受体的配体又是哪种细胞因子呢？通过质谱分析，推测CCL21和CCL19这两种趋化因子可能是GPR174的配体，利用生化技术最终确定CCL21是CPR174的配体。CCL21属于趋化因子，能够募集活化的B细胞。从募集效果来看，雄鼠B细胞募集至远离生发中心的CCL21区域，其水平高于雌鼠一倍；CPR174缺失会使雄鼠B细胞募集水平降低一半，相当于野生型雌鼠的水平；而CPR174缺失的雌鼠B细胞募集水平仅有少量降低。结果说明CPR174介导的B细胞向CCL21募集水平可能是造成免疫力性别差异的原因之一。
GPCR的趋化作用受G蛋白Gαi（Gαi-1，Gαi-2，Gαi-3）正向调控，而受Gα12和Gα13反向调控。研究人员利用免疫共沉淀技术，发现活化的B细胞中GPR174可以与Gα13发生明显蛋白质相互作用，与Gαi-1和Gαi-2也有少量的结合。在CCL21的刺激之下，GPR174与Gα13，Gαi-1和Gαi-2这三种G蛋白的结合均有显著增强。在性别差异方面，雄鼠B细胞中GPR174-Gαi之间的相互作用要明显高于雌性，GPR174-Gα13相互作用则没有性别差异，说明CCL21所诱导的GPR174-Gαi相互作用具有性别差异。
总之，研究人员以小鼠为研究对象，利用多种抗体检测技术，发现CCL21的新受体GPR174可以调控雄鼠的B细胞定位和抑制生发中心发育，对雌鼠却不起作用，进而说明机体免疫力性别差异的内在形成机制，为增强疫苗接种效果以及自身免疫疾病的治疗提供新思路，以及潜在的新靶点。
原始出处：
Ruozhu Zhao, Xin Chen, Weiwei Ma, et.al. A GPR174–CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. Nature 25 December 2019
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