2017感染·肝病年会：ETV48 周应答不佳患者的管理措施
2017-10-18 Happyliver 中国医学论坛报
近年来，随着强效、高耐药基因屏障核苷类似物药物的出现，慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的处理方式也发生了变化。从加用无交叉耐药药物到换用高耐药基因屏障药物，指南对强效、高耐药基因屏障药物的推荐地位亦在逐渐提升。然而，即使是强效、高耐药基因屏障核苷类似物，仍有相当比例的患者表现为应答不佳。随机、双盲对照研究显示，我国恩替卡韦（ETV）48周应答不佳患者比例高达24%。高体质指数（BMI）、高基线HBV
近年来，随着强效、高耐药基因屏障核苷类似物药物的出现，慢性乙肝患者抗病毒治疗应答不佳的处理方式也发生了变化。从加用无交叉耐药药物到换用高耐药基因屏障药物，指南对强效、高耐药基因屏障药物的推荐地位亦在逐渐提升。然而，即使是强效、高耐药基因屏障核苷类似物，仍有相当比例的患者表现为应答不佳。随机、双盲对照研究显示，我国恩替卡韦（ETV）48周应答不佳患者比例高达24%。高体质指数（BMI）、高基线HBV DNA载量、高水平HBsAg定量、HBeAg阳性等患者特征是影响慢性乙肝人群更易发生ETV应答不佳的主要因素。此外，我国拉米夫定（LAM）经治者众多，LAM 经治后的rtM204V/I突变风险也与ETV应答不佳风险增加相关。对于低耐药屏障药物应答不佳患者，国内外指南一致明确应尽早调整治疗方案；而对于高耐药基因屏障药物应答不佳的患者，临床治疗上是维持原方案，还是及时调整治疗方案，当前国内外指南并未作出明确推荐。
10月13日，适值中华医学会第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术会议召开之际，一场主题为“ETV48周应答不佳患者的管理措施”的辩论会同期举行。辩论会聚焦于ETV48周应答不佳患者的最佳处理方案，北京大学第一医院徐小元教授担任大会主席，天津市第三中心医院韩涛教授与南方医科大学南徐小元教授方医院彭劼教授作为A、B方代表，基于辩题找寻了现有的循证证据，抒发了辩题观点（不代表辩手本人观点）。
A方核心论点：继续等待，仍有机会
主要证据：
1）延长治疗时间可提高病毒学应答率，耐药突变风险低；
2）即使治疗失败，仍有有效的挽救治疗方案。
ETV48周应答不佳患者继续原方案，可提高病毒学应答 ETV治疗的病毒学应答率随治疗时间延长呈逐步上升趋势。回顾性研究显示，ETV48周应答不佳的患者延长ETV单药治疗在第96周、第144周、第192周的累积病毒学应答率分别达78.0%、92.7%和95.1%，提示ETV应答不佳的初治患者继续用药能提高病毒学应答。另一项回顾性研究中，ETV应答不佳初治患者的累积病毒学应答在第72、96、120、144周和第192周分别为46.7%、66.7%、80.0%、86.7%和93.3%；而对于ETV应答不佳的经治患者，延长ETV单药治疗后的累积病毒学应答在第72周、第96周和第120周分别为45.5%、54.5%和63.6%，提示延长用药时间亦可使经治患者获得病毒学应答。
ETV48周应答不佳患者继续原方案，发生病毒学突破或耐药风险低 多中心队列研究显示，ETV48周应答不佳的患者继续ETV治疗，在中位随访27个月期间，全部获得病毒学应答，且无1例发生病毒学突破或耐药，提示ETV应答不佳患者继续原方案，不但能获得良好的病毒学应答，其远期病毒学耐药突变风险也低。
ETV48周应答不佳患者即使治疗失败，仍有挽救措施 应答不佳患者继续原ETV方案如出现耐药，换用替诺福韦酯（TDF）或加用TDF是有效的挽救治疗方案。评价两种挽救措施疗效的多中心、随机、开放标签研究显示，发生ETV耐药且持续病毒血症（HBV DNA>60 IU/ml）患者，换用TDF单药治疗和TDF+ETV联合治疗48周的病毒学应答率相似（71.1%对73.3%，P＞0.99），提示换用TDF或加用TDF作为挽救治疗的疗效相当。单中心、回顾性研究也证实，对于已出现ETV耐药的经治患者，相比继续ETV单药治疗（18.18%）或ETV+ADV治疗（63.16%），换用TDF（76.19%）或加用TDF（78.57%）获得的HBV DNA转阴率更高，说明含TDF方案可作为ETV耐药的挽救措施。多中心、Ⅲb期临床研究显示，经治失败患者接受ETV+TDF挽救治疗的病毒学应答率超86%。
总之，对于ETV48周应答不佳患者，研究表明，继续原治疗方案不但能提高病毒学应答，发生病毒学突破或耐药风险也较低。即便在后期出现治疗失败，换用TDF或加用TDF仍是有效的挽救治疗措施。由此可以说，临床上对于ETV48周应答不佳的慢性乙肝患者，可选择继续等待并维持原治疗方案不变。
B方核心论点：应及时处理，正确用药，早干预，早获益
主要证据：
1）应答不佳患者维持原治疗，病毒学应答仍低；
2） 应答不佳患者不及时处理危害大：近期耐药率高，远期肝细胞癌（HCC）发生风险高；
3） 如能及时正确处理，应答不佳患者可有更多获益
ETV48周应答不佳患者继续原方案的风险与危害 ETV应答不佳患者继续原方案不但应答率低，近期的耐药风险和远期的HCC发生风险均升高。回顾性研究的数据显示，ETV治疗48周应答不佳的患者继续原方案治疗的3年累积病毒学应答率仅为57.5%。而对于ETV治疗12个月应答不佳且继续ETV治疗的初治及LAM经治患者，平均随访34.9个月，结果显示其耐药发生率分别为11.5%和21.4%。另有研究表明，应答不佳患者第1年HCC发生率由1.6%逐渐升高至到第7年的11.5%，显着高于获得病毒学应答患者（P=0.032），提示ETV应答不佳患者的HCC发生风险远高于持续获得病毒学应答的患者。
及时调整治疗方案有助于提高病毒学应答率 基线高病毒载量、HBeAg阳性是ETV应答不佳的主要影响因素，因此适时评估患者的基线特征和病毒水平、预测抗病毒治疗的效果并及时调整治疗方案对于提高应答率至关重要。
换用TDF与加用TDF是有效且经济的调整方案 对于ETV（0.5 mg）治疗24周未取得病毒学应答的患者，已有研究表明，加倍剂量（1.0 mg）继续治疗效果不佳，仅22%的患者HBV DNA转阴。相比ETV加倍剂量继续治疗，应答不佳患者换用或加用TDF治疗能获得快速病毒学抑制。一项回顾性队列研究比较了ETV应答不佳患者多种调整治疗方案的完全病毒应答率。研究共纳入86例初治ETV（0.5mg）应答不佳患者，分别接受ETV 0.5 mg，ETV 1.0 mg或ETV/TDF治疗，中位随访18个月的结果显示，加用TDF治疗组的完全病毒学应答累积率高达100%，显着高于ETV 0.5mg（70.2%）和ETV 1.0 mg（33.3%）治疗组（P＜0.0001），提示加用TDF相比ETV加量是提高病毒学应答更为有效的方案。对比换用TDF和加用TDF疗效的回顾性研究显示，两种方案疗效相当，12个月的病毒学应答率分别为86%和84%（P=0.85）。
另外，自2014年降价后，换用TDF的治疗年花费仅为5880元，低于ETV方案，可以说是ETV应答不佳患者更为经济有效的治疗选择。
总而言之，ETV48周应答不佳患者继续原方案不但应答率低，耐药和HCC发生比例也高。高病毒载量和HBeAg阳性是ETV应答不佳的主要影响因素，为提高病毒学应答，ETV应答不佳患者应及时调整治疗方案。相比ETV加量，加用TDF能获得快速病毒学抑制。换用TDF的疗效与加用TDF相当，对于ETV应答不佳患者而言是更经济有效的治疗之选。
主席总结：我国ETV应答不佳患者的干预需要更积极
ETV自2005年上市以来，关于ETV应答不佳的研究共计不超过20篇，且多为国外研究。这些研究纳入的样本量偏少，多在30例左右，对于应答不佳的时间、治疗方案的设定标准也不一致，各项研究所反映的继续ETV治疗的病毒学应答率的差异也较大，因此可以说ETV应答不佳相关研究的总体证据不充分，期待未来能开展更多高质量的相关研究。
我国是一个肝病大国，对于ETV应答不佳患者的处理需要更积极，特别对于存在高危因素的患者，更应及时替换治疗方案。近年来，以TDF作为挽救治疗的ETV应答不佳研究均显示，换用或加用TDF病毒学应答率超过83%。TDF具有高耐药基因屏障，在各类慢乙肝患者长期治疗的耐药率为0。这些数据提示我们，换用TDF应是处理ETV48周应答不佳问题的理想选择。
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
谢谢分享.学习了
55