年终盘点：2017年呼吸领域重磅级亮点研究成果

时光荏苒，光阴飞逝，2017年12月即将结束，崭新的2018年即将到来，在过去的一年中，权威杂志Cell和Science刊登了许多呼吸领域的突破性研究，本文中小编盘点了2017年一些有意义的重磅级亮点研究，与各位一起学习！

［1］Cell：Myc与Ras协同作用对肺腺癌的影响！

doi: 10.1016/j.cell.2017.11.013

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和美国加利福尼亚大学的研究人员和他们的合作者研究了癌基因KRas和Myc的联合作用下驱动肿瘤发生的具体机制。在KRas^G12D建立的小鼠肺腺瘤模型中，他们发现协同激活Myc可以驱动向高度增殖和侵袭性的腺癌转变（这一过程的标志性特点是高度炎症、血管生成和免疫抑制基质）。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，文章标题为“Myc Cooperates with Ras by Programming Inflammation and Immune Suppression.”

这项研究确定了上皮来源的信号分子CCL9和IL-23可以作为基质再编程的主要指示信号。 CCL9可以介导巨噬细胞的募集，血管生成和PD-L1依赖性T细胞和B细胞的外排。 IL-23发挥协调作用外排适应性T细胞和B细胞以及先天性免疫NK细胞。共同阻断CCL9和IL-23可以消除Myc诱导的肿瘤进展。

此外，他们还使用已建立的腺癌模型发现了使Myc失活后，可以触发所有基质改变的逆转和肿瘤的退化，并且这一过程不依赖于CD4 + CD8 + T细胞，但是依赖召回的NK细胞。

此项研究表明，Myc广泛地编译免疫抑制基质是肿瘤进展的条件之一。

［2］Cell：表观遗传治疗联合MYC消除逆转免疫逃避并治疗肺癌

doi: 10.1016/j.cell.2017.10.022

将DNA脱甲基化剂（DNA甲基转移酶抑制剂[DNMTis]）与组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACis）联合使用有望增强癌症免疫治疗的效果。

来自美国约翰霍普金斯医学院、乔治华盛顿大学、纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心以及德国埃朗根大学分子医学系的研究者们研究了HDACis的药理和异构体特异性，以期指导它们添加到DNMTi中，他们设计了新的低剂量序贯方案，其对非小细胞肺癌（NSCLC）发挥了强大的抗肿瘤作用。

这项研究发表在2017年11月30日的Cell期刊上，使用体外处理的NSCLC细胞系，他们阐明了干扰素α/β为基础的转录程序同时伴随着抗原呈递的上调机制，这一过程部分通过双链RNA（dsRNA）的诱导介导，同时伴随着MYC信号的抑制和T细胞趋化剂CCL5的增加。

在NSCLC的小鼠模型中使用这种组合治疗方案可以逆转肿瘤免疫逃避并调节T细胞耗竭状态，使其向记忆T细胞和效应T细胞转化。

一些关键的指标即将在临床试验中检测，以评估其治疗NSCLC的免疫疗效。

［3］Science：成骨细胞可以远程供给肺癌肿瘤！

doi: 10.1126/science.aal5081.

多年以来，对于干细胞的研究显示，骨髓源性髓样细胞可以积聚在肿瘤内并促进癌症的生长。此前，有关局部免疫与肿瘤的相互作用已经被深入研究，但是，全身的宿主环境对肿瘤生长的意义仍然知之甚少。

来自美国麻省综合医院和哈佛医学院以及他们的合作者在2017年进行的一项最新研究显示，在小鼠和癌症患者（70例）中，在没有骨转移的宿主中，肺腺癌可以增加骨基质的活性。这项研究发表在2017年12月1日的Science期刊中，标题为“Osteoblasts remotely supply lung tumors with cancer-promoting SiglecFhigh neutrophils.”

此项动物研究揭示了癌症诱导的骨表型涉及骨质内驻留的骨钙蛋白表达（Ocn +）成骨细胞。这些细胞可以通过远程提供肿瘤浸润SiglecF^high嗜中性粒细胞的不同子集（其具有促进癌症的特性）。

随后，他们又减少了Ocn +细胞的数目，发现可以抑制嗜中性粒细胞的反应和肺肿瘤的生长。

这些研究结果表明，成骨细胞可以作为肺癌的远程调节剂，同时此项研究也鉴定了SiglecF^high嗜中性粒细胞可以作为成骨细胞驱动的促肿瘤应答的一种骨髓细胞效应物。

［4］Cell：肺癌进展中的等位基因特异性HLA丢失和免疫逃逸！

doi: 10.1016/j.cell.2017.10.001

免疫逃避是癌症的标志之一。失去通过人类白细胞抗原（HLA）丢失呈递新抗原的能力可能促进免疫逃避。然而，基因座的多态性质已经排除了准确的HLA拷贝数分析。

来自英国癌症研究中心英国伦敦大学的研究者们提出了人类白细胞抗原（LOHHLA）杂合性丢失，它是一个计算工具，从测序数据中确定HLA等位基因特异性拷贝数。这项最新的研究发表在2017年11月30日的Cell期刊上，标题为“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution.”

使用LOHHLA，他们发现40％的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生HLA LOH，并且与高度亚克隆新抗原负荷、APOBEC介导的突变、细胞溶解活性的上调和PD-L1阳性相关。HLA LOH改变的局部特性、亚克隆频率、转移部位的富集以及平行事件的发生提示HLA LOH是一种免疫逃逸机制，在肿瘤进化过程中受到强烈的微环境选择压力。

使用LOHHLA表征HLA LOH提高了新抗原预测的精确性，并且可能对以后理解靶向新抗原的抗性机制和免疫治疗方法产生一定的影响。

［5］Cell：肺肿瘤可以使用乳酸供能！

doi: 10.1016/j.cell.2017.09.019

肿瘤细胞可以消耗葡萄糖并分泌出乳酸盐。但是，目前尚不清楚乳酸是否有助于活体肿瘤的能量代谢。

此前来自美国得克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心和田纳西州什维尔范德比特大学的研究团队曾报道，人类非小细胞肺癌（NSCLCs）在三羧酸（TCA）循环中可以氧化葡萄糖。最近，来自此团队研究者的一项最新研究显示出：乳酸也是非小细胞肺癌TCA循环的碳源。此项研究发表在2017年10月5日的Cell期刊上，标题为“Lactate Metabolism in Human Lung Tumors.”

在人类非小细胞肺癌中，乳酸利用的过程在18氟脱氧葡萄糖摄取高和侵袭性肿瘤行为的肿瘤中最为明显。使用13 C-乳酸盐注入NSCLC患者后，显示出了广泛标记TCA循环的代谢物。

在小鼠中，从肿瘤细胞中去除单羧酸转运蛋白-1（MCT1）消除乳酸依赖性代谢物标记，这表明肿瘤细胞自主地进行乳酸摄取。引人注目的是，直接比较体内乳酸和葡萄糖代谢表明乳酸对TCA循环的贡献占主导地位。

这项研究表明，包括人类NSCLC在内的肿瘤可以使用乳酸作为燃料。

［6］Cell：基因限定的癌症中的药物易感性！

doi: 10.1016/j.cell.2017.08.051

转录因子NRF2是细胞抗氧化应答的主要调节剂之一，并且其通常在非小细胞肺癌（NSCLC）中通过负调节剂KEAP1中的突变而被遗传激活。已经有研究证明，直接通过药理学抑制NRF2具有一定的挑战性，那么如果异常激活癌细胞中的生物化学网络是否能够造成其脆弱性呢？

来自美国斯凯格斯化学生物学所、辉瑞公司、加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学系的研究者们使用化学蛋白质组学描绘了在KEAP1突变NSCLC细胞中选择性表达的药物蛋白质。这项最新的研究发表在2017年10月19日的Cell杂志上，标题为“Chemical Proteomics Identifies Druggable Vulnerabilities in a Genetically Defined Cancer.”

这种药物蛋白质主要是NR0B1，它是一种非典型的孤儿核受体，参与了多聚体蛋白复合体调节KEAP1突变NSCLC细胞的转录输出。进一步的研究鉴定了一种可以共价靶向定位NR0B1蛋白相互作用域内的保守半胱氨酸的小分子。这些化合物破坏了NR0B1复合物，并破坏了KEAP1突变癌细胞的锚定非依赖性生长。

这项研究结果提出了NR0B1是一种支持NRF2依赖性肺癌的药物转录调节因子。

［7］Cell：由Lgr5和Lgr6标记的肺间充质细胞

doi: 10.1016/j.cell.2017.07.028

目前，影响上皮细胞稳态和再生的肺间充质细胞类型的多样性尚无很好的定义。

来自美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院、麻省理工学院、英国剑桥大学干细胞研究所及其合作者的研究团队使用遗传谱系追踪、单细胞RNA测序以及器官样培养的方法显示了上皮组织中干细胞标志物Lgr5和Lgr6也是成年肺中间质细胞的标志物。 这项研究发表在2017年9月7日Cell期刊上，标题为“Anatomically and Functionally Distinct Lung Mesenchymal Populations Marked by Lgr5 and Lgr6.”。

Lgr6 +细胞包含气道上皮周围的平滑肌细胞亚群，并通过Wnt-Fgf10的协作促进上皮祖细胞的气道分化。Lgr6 +细胞的遗传消除损害体内气道损伤的修复。

不同的Lgr5 +细胞位于肺泡腔内，足以通过Wnt活化促进上皮祖细胞的肺泡分化。调节Wnt的活性可以改变间充质细胞的分化结果。

这种鉴定上皮细胞与其相邻间充质细胞间的区域和谱系特异性联系提供了关于不同的细胞类型如何在成年肺中维持的新理解。

［8］Cell：不同的间充质谱系和生态位促进肺组织上皮细胞自我更新和肌纤维生成

doi: 10.1016/j.cell.2017.07.034.

肺是一种构造复杂的器官，是包含各种上皮细胞和间充质细胞系的异质混合物。

来自美国费城儿童医院以及宾夕法尼亚大学的研究者使用单细胞RNA测序和信号系报道了产生肺间质的空间和转录图谱。这项最新的重磅研究发表在2017年9月7日Cell杂志上，标题为“Distinct Mesenchymal Lineages and Niches Promote Epithelial Self-Renewal and Myofibrogenesis in the Lung.”

他们发现每个间充质谱系具有独特的空间地址和转录谱，这导致了独特的生态位调节功能。

间充质肺泡小龛细胞是Wnt反应性的，表达Pdgfrα，并且对于肺泡上皮细胞生长和自我更新至关重要。相比之下，Axin2 +肌成纤维祖细胞优先在损伤后产生病理性有害的肌成纤维细胞。分析肺泡小龛的分泌组和受体组揭示了介导肺泡2型祖细胞（包括IL-6/Stat3，Bmp和Fgf信号传导）的生长和自我更新的功能途径。

这些研究确定了肺间充质生态位的细胞和分子框架，揭示了发育途径在促进自我更新与组织损伤的病理反应中的功能重要性。

［9］Science：肺中的杀菌免疫依赖真菌细胞凋亡样程序性细胞死亡！

doi: 10.1126/science.aan0365.

我们每天都会吸入霉菌分生孢子，很多人终身都没有症状并将其清除体外。尽管髓系细胞介导的免疫监视机制目前仍不清楚，但是，在骨髓功能缺陷的个体中可能出现分生孢子萌发成组织侵袭性菌丝。

来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心、德国哥廷根大学、美国新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯Geisel医学院遗迹以色列特拉维夫大学的研究者们通过监测体内真菌生理学，证明了在烟曲霉分生孢子中，肺嗜中性粒细胞通过细胞凋亡样特征触发程序性细胞死亡，这是最普遍的人类霉菌病原特征。这项最新的研究发表在2017年9月8日Science期刊上，标题为“Sterilizing immunity in the lung relies on targeting fungal apoptosis-like programmed cell death.”

他们发现抗凋亡蛋白——AfBIR1可以通过抑制鼠肺中的真菌半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活化和DNA片段化来对抗这一过程。此外，遗传和药理学研究表明，AfBIR1的表达和活性是分生孢子对NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐减少 形式）氧化酶依赖性杀伤易感性的基础，并进而使得宿主对侵袭性曲霉病更加易感。

由此可见，免疫监视可疑利用真菌细胞凋亡样程序性细胞死亡途径来维持肺部的灭菌免疫。

［10］Science：mTOR调节APC在肺中的代谢适应并控制变应性炎症的结果

doi: 10.1126/science.aaj2155. Epub 2017 Aug 10.

抗原呈递细胞（APC）出现在不同的解剖组织中，但目前对其组织限制性的内稳态仍然知之甚少。

来自美国埃默里大学、明尼苏达大学、Yerkes分子病理学核心实验室、斯坦福大学以及他们的合作者使用小鼠炎症模型研究发现，在不连续的组织定位中需要雷帕霉素（mTOR）依赖性代谢适应的机械目标。 这项最新的研究发表在2017年9月8日Science期刊上，标题为“mTOR regulates metabolic adaptation of APCs in the lung and controls the outcome of allergic inflammation.”

他们发现，mTOR对于二级淋巴组织中的树突细胞（DC）稳态而言是可有可无的，但对调节肺中CD103 + DC细胞和肺泡巨噬细胞的细胞代谢和积累是必不可少的。

此外，尽管mTOR缺陷型肺CD11b + DC细胞的数量没有改变，但是，它们可以被代谢重编程，将嗜酸性T辅助细胞2（TH2）的过敏性炎症倾向于嗜中性粒细胞TH17极性。这种变化的机制不依赖于翻译控制，而是依赖于炎性DC细胞，它可以产生白细胞介素-23并增加脂肪的点氧化。

由此可见，mTOR介导APC细胞在不同组织中的代谢适应，影响过敏性炎症的免疫特性。

［11］Science：微生物代谢产物通过I型干扰素防止流感

doi: 10.1126/science.aam5336.

微生物群可以调节宿主对流感感染的应答，但这一过程的具体机制目前尚不清楚。

来自美国华盛顿大学和俄罗斯圣彼得堡国立信息技术研究大学的研究者们进行了一项假设，微生物组分可以通过I型干扰素（IFN）发挥作用，随后在功能获得性遗传小鼠模型中的试验中，他们通过流感分析得到了支持此项假说的结果。 此项研究发表在2017年8月4日的Science期刊上，标题为“The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon.

他们发现，微生物相关的代谢产物，脱氨基酪氨酸（DAT），通过增强I型IFN信号传导和减少肺免疫病理来保护机体免受流感侵害。 一种特定人类相关肠道微生物梭菌（Clostridium orbiscindens）产生了DAT并挽救了抗生素治疗的流感感染的小鼠。DAT通过引发I型IFN信号的扩增环保护宿主。

这些发现表明，肠道微生物群的特定组分可以通过调节I型IFN对致死性感染的应答发挥远端效应。

［12］Science：IL-4Rα介导巨噬细胞激活促进肺和肝的修复

doi: 10.1126/science.aaj2067.

2型免疫应答控制寄生虫的感染并维持组织稳态，但是，如果没有得到合适、充分的调节，则会导致过敏和纤维化。

来自西班牙马德里Complutense大学、英国爱丁堡大学、英国曼彻斯特大学以及他们的合作者发现了2型介导的巨噬细胞活化的局部组织特异性放大器。这项研究发表在2017年6月9日Science期刊上，标题为“Local amplifiers of IL-4Rα-mediated macrophage activation promote repair in lung and liver.”

他们发现，在肺中，表面活性蛋白A（SP-A）增强了白细胞介素-4（IL-4）依赖性巨噬细胞的增殖和活化，加速寄生虫的清除并减轻肺移行蠕虫感染后的肺损伤。

在腹膜腔和肝脏中，细菌感染后需要C1q增强的2型巨噬细胞活化以修复肝脏，但在腹膜透析后其可以导致纤维化。IL-4驱动这些结构相关的防御胶原，SP-A和C1q的产生，以及它们的受体——肌球蛋白18A的表达。

这些发现揭示了局部2型反应所需的扩增系统存在于不同的组织中。

［13］Science：通过PD-1靶向治疗的CD8 T细胞需要依赖CD28

doi: 10.1126/science.aaf0683.

程序性细胞死亡-1（PD-1）的靶向疗法可以增强T细胞应答并在多种癌症中显示出功效，但共刺激分子在这种T细胞拯救中的作用仍然让科学家们难以捉摸。

来自美国埃默里大学医学院和中国中南大学湘雅医学院及其合作者证明了在慢性病毒感染期间，CD28/B7共刺激通路是PD-1发挥有效治疗所必需的。这项研究发表在2017年3月3日Science期刊上，标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1-targeted therapies is CD28-dependent.”。

他们使用条件性基因缺失研究显示，阻断PD-1后，CD28是CD8 T细胞增殖的细胞固有必须条件。 在肿瘤负荷小鼠中，B7共刺激也是PD-1发挥有效治疗所必需的。

此外，他们还发现，肺癌患者经PD-1治疗后CD8 T细胞在血液中增殖的主要是CD28阳性的。

这些研究表明了，CD28 T细胞挽救需要CD28的共刺激，并且提示CD28/B7途径在PD-1治疗癌症患者中的重要作用。

以上研究是小编整理的呼吸领域一些重大突破性研究，当然2017年还有很多很多值得我们去认真学习和专研的亮点研究，相信在即将到来的2018年还会有更多精彩的研究，让我们拭目以待！