Nat Med：2017医学研究主要进展
2017-12-23 Sean 肿瘤资讯
免疫治疗是如今的研究热点，其疗效更是令人瞩目。然而，并非所有的患者都能从中受益，目前仍旧缺乏筛选出潜在可能获益人群的指标。2017年的两项研究在这一方面可以说是做出了巨大突破。发表在Nature上的关于黑色素瘤的研究首次揭示了肿瘤大小与PD-1疗效的神秘关系，并且制定了“复苏评分”来预测治疗疗效的方法（Nature 545， 60-65， 2017）。尽管仍需大规模实验的验证，但该研究提供了一种有
1.免疫治疗开始出现获益筛选指标（Immunotherapy）
免疫治疗是如今的研究热点，其疗效更是令人瞩目。然而，并非所有的患者都能从中受益，目前仍旧缺乏筛选出潜在可能获益人群的指标。2017年的两项研究在这一方面可以说是做出了巨大突破。发表在Nature上的关于黑色素瘤的研究首次揭示了肿瘤大小与PD-1疗效的神秘关系，并且制定了“复苏评分”来预测治疗疗效的方法（Nature 545， 60-65， 2017）。尽管仍需大规模实验的验证，但该研究提供了一种有效的可量化的指标来区分受益人群的方法，具有重大现实意义。另一篇发表在Science上的研究则首次在多种肿瘤中发现微卫星不稳定性（MSI））可以作为免疫检查点疗效治疗指标(Science 357， 409-413， 2017)。之后不久，FDA批准了pembrolizumab用于任何组织起源的MSI肿瘤。
2.肿瘤疫苗研究的巨大突破（Immunotherapy）
肿瘤疫苗可以明显降低病毒相关肿瘤的发病率，然而，对于缺乏感染性致病因素的肿瘤，往往没有作用。如今，两项I期临床试验给肿瘤疫苗带来了新的希望。发表于Nature的两篇文章分别报道了晚期黑色素瘤患者在接受个体化的肿瘤疫苗后在至少一年内没有肿瘤复发的振奋人心的结果（Nature 547， 222-226， 2017； Nature 547， 217-221， 2017）。而且，在出现复发的病人中，接受免疫检查点治疗后仍能获益。
3. 神经胶质细胞在何时变得不受控制（Neurobiology）
以往关于神经性疾病的研究集中在神经元上，然而近年来人们逐渐认识到神经胶质细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）在神经系统疾病中可能发挥着非常重要的作用。今年斯坦福大学的一项研究证实，激活的小胶质细胞会释放IL-1α、TNF和C1q，并且促进神经毒性反应性星形胶质细胞的形成以杀伤神经元（Nature 541， 481-487， 2017）。这项研究发现了新的神经毒性反应性星形胶质细胞形成的机制及功能，并且提出了靶向胶质细胞治疗神经元性疾病的可能性。
4. GABA可能能用于1型糖尿病治疗（Regenerative medicine）
具有胰岛素产生功能的胰岛β细胞的丧失会引起1型糖尿病，如果能有方法提高β细胞的数目，将会是治疗1型糖尿病的好办法。2017年1月份发表于Cell上的两项研究表明药物激活胰岛GABA能信号通路能够产生新的β细胞。既往研究表明α细胞可以经过重编程成为β细胞，研究中经过药物筛选发现抗疟药artemether（蒿甲醚）能够通过激活GABA信号通路促进α细胞向β细胞转化（Cell 168， 86-100， 2017）。另一项研究则表明体外直接激活GABA受体能够促进该转化（Cell 168， 73-85， 2017）。
5. 衰老促进了心脏的炎症反应 （Cardiovascular disease）
随着衰老，血液细胞中的突变逐渐累积从而使这些细胞获得了生长优势，从而产生了克隆造血作用，加大了血液病的发病率。有两项研究表明这种衰老产生的正常现象促进了心血管疾病的发生。发表于新英格兰上的一项研究表明克隆造血作用的出现明显提高了心脏冠脉疾病的发生（N. Engl. J. Med. 377， 111-121， 2017）。在克隆造血作用中最常见的突变是TET2. 另一项发表于Science上的研究表明动脉粥样硬化倾向小鼠在移植了缺失TET2的骨髓细胞后表现出了动脉粥样硬化发病率的上升（Science 355， 842-847， 2017）。研究表明罪魁祸首的细胞类型是巨噬细胞。缺失TET2的巨噬细胞导致IL-1Β的上调。IL-1β的产生会提高NLRP3炎性小体的活性从而剪切IL-1β前体成为活化形式。靶向IL-1β的单抗canakinumab能够预防发生过心肌梗死的病人心血管时间的发生（N. Engl. J. Med. 377， 1119–1131， 2017）。
6. 强筋健骨还能燃烧脂肪（Metabolism）
女性更年期期间会产生骨质疏松并且伴随着肥胖的发生，今年发表于Nature上的一项研究有望缓和这个现象。促卵泡激素（FSH）作用于卵巢促进雌激素的合成和释放，正常衰老过程中，由于卵巢功能下降，FSH的水平会提高。而FSH的提高会促进骨质疏松的发生。在这项研究中，靶向人FSH的单抗在年龄相关骨质疏松小鼠模型中得以验证，结果表明该单抗可以阻止肥胖以及骨质疏松的发生。
7. 人类胚胎编辑（Gene editing）
如果我们能够通过基因编辑的方法将胚胎中的突变基因修改成健康基因，那么将可以减少很多遗传性疾病的发生。使用CRISPR-Cas9进行胚胎基因编辑有可能产生健康细胞及突变细胞的嵌合体胚胎。研究者使用带有突变基因的精子注入健康基因的卵子中，并立即使用CRISPR-Cas9进行基因编辑，这可以在可控的卵细胞周期中进行，因而可以大大降低嵌合体的发生（Nature 548， 413-419， 2017）。该项研究引起了众多学者的争议，该方法的安全性等方面受到多名学者的质疑。
8. 微生物与人的交叉对话（Microbiology）
人体肠道菌群内的微生物数量庞大，甚至超过构成人体的细胞数，因而不难想象微生物的代谢产物很可能会影响人体的细胞功能。Brady等人在之前的研究中已经发现由常见细菌产生的N-酰胺（N-acyl amide）能够激活G蛋白偶联受体（GPCR）。在新的研究中，他们发现了143种N-acyl合成酶可能会合成激活GPCR的产物。接下来他们发现了31种产物并根据这些产物与内源性GPCR配体结构的相似性分成六组，使用每组中最常见的N-acyl amide测试其在240种GPCR上的效应，发现对其中三种GPCR都具备极强的激活效应，其中一种GPCR是与糖代谢密切相关的GRP119。该研究更深入的研究了微生物与人之间的相互作用及对人体代谢的影响。
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