中国胸部肿瘤大会诊病例（4）：EGFR突变型肺腺癌一线奥希替尼治疗后继发KRAS G12C突变
本场大会诊病例
01
病例介绍
男性，54岁，重度吸烟，PS1分。
于2021-05-24我院行EBUS：右侧第10组淋巴结经支气管穿刺活检，淋巴细胞背景中可见多灶挤压变形的细胞，胞浆少。待免疫组化进一步鉴别淋巴细胞或肿瘤；右侧第2、4组淋巴结经支气管穿刺活检见少量异型细胞，核略不规则，可见核仁，胞浆中量，考虑可疑癌细胞。
2021-05-25行腰椎穿刺，测脑脊液压力140mmH₂O。留取脑脊液送病理TCT未见肿瘤细胞。2021-05-28行CT引导下穿刺肺活检术前出现晕厥，未行组织活检。2021-5-21 血CEA 603.34ng/ml，CYFRA21-1 4.56ng/ml，NSE正常。
表1. 2021-05-25脑脊液、外周血NGS检测结果
图2. 一线奥希替尼治疗肿瘤病灶动态影像变化
2022年5月奥希替尼进展，出现上腔静脉压迫，请介入科会诊：无法植入血管支架。
图4. 二线白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗治疗期间肿瘤动态影像变化
图5. 二线白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗治疗期间脑转移病灶动态影像变化
2022-09-05头颅MR增强：对比2022-07-18，颅内多发转移瘤，右侧顶叶病灶进一步缩小，水肿较前减轻；右侧小脑病灶大致同前，原左侧小脑病灶现消失，左侧额顶叶新建多发强化灶，考虑转移瘤。
二线进展再活检：2022-09-09行腰椎穿刺术：脑脊.液测压＞330mmH₂O。脑脊液TCT：见散在少量淋巴细胞，未见明确肿瘤细胞。脑脊液NGS检测：EGFR 21L858R突变（丰度：3.0%）。
三线伏美替尼160mg qd治疗，停用白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗。治疗半月后随访患者目前无明显临床获益，自觉头痛有所缓解，但近期头晕，四肢乏力，本周急诊入当地医院：4°低钠血症（Na+ 106mmol/L），3°贫血（ Hb 68g/L ）。3°低钾血症 （ K+ 2.8mmol/L）。经补钠等对症治疗后，今日家属反馈意识清楚，可步行，PS2分。
请介入科会诊上腔静脉压迫考虑无法行支架植入，放疗科会诊建议纵隔淋巴结局部放疗，已完成放疗定位。
病例小结
中年男性，重度吸烟，PS1分。
首诊右下肺癌cT1cN2M1b（单发脑）IVA期，脑脊液外周血检出EGFR 21L858R，一线奥希替尼治疗，PFS=11个月。
一线治疗进展后出现第二原发癌肺穿提示KRAS G12C突变，无EGFR突变，二线TCB化疗4程后混合疗效：肺原发灶缩小，部分脑转移灶缩小；纵隔LN变实，颅内新发病灶，脑脊液：EGFR 21L858R突变。
02
病史补充
2022年9月5号CT显示右肺下叶病灶完全变成纤维条索；右肺上叶病灶进一步的坏死，呈空腔样，实性成分很少；纵隔的淋巴结侵犯上腔静脉加重，上腔静脉几乎完全闭塞（图6）。
图6. 肺内病灶动态CT影像变化情况
2021-05-21 MR提示右侧小脑半球转移。
2021-09-27右侧小脑半球病灶明显缩小。
2022-05-10右侧小脑半球病灶明显缩小，但新见右侧顶叶、左侧小脑病灶，考虑转移瘤。
2022-07-18右侧顶叶病灶比之前明显缩小。但脑内新增多发转移病灶。
图7. 脑内转移病灶动态变化情况
颜黎栩医生：
图8. 2021-5-24送检淋巴结病理结果
2022-05-13病理诊断：（肺穿刺）非小细胞肺癌，倾向于腺癌（图10）。肿瘤/间质比=90%/10%。
特殊染色结果：粘液卡红(+)；原位杂交结果：EBERs(-)；分子检测结果：MAML2基因无断裂（2%，参考阈值>10%）。
03
病例讨论
C. 不确定
蒋莎莎医生：我选择的是不确定。右上肺前段KRAS突变病灶经过二线化疗后取得PR疗效。二线化疗进展后，出现新发脑转移瘤，脑脊液NGS检测是EGFR L858R突变，所以可能来自于EGFR突变病灶可能性更大。但是也有可能是来自右上肺前段KRAS突变病灶。
王业医生：肺癌是单克隆突变导致的肿瘤，是由某一个恶性细胞分裂产生的。如果是在原始细胞产生的突变，叫做树干突变，后面的所有肿瘤细胞都会携带该突变，如果是亚克隆细胞发生的突变叫做分支突变。该患者肺内两个病灶所携带的基因突变不相同，因此考虑是双原发癌。而且EGFR突变的患者更容易发生血性转移到脑内，KRAS突变的患者相对来说比较惰性。因此我觉得脑转移病灶来源于右上肺后段EGFR突变病灶。
吴一龙医生：如果该患者脑转移病灶为EGFR突变，那如何解释该患者使用伏美替尼加倍剂量效果却不好？
王业医生：可能有两种解释：1. 在二线治疗时没有使用EGFR-TKI期间导致的进展；2. 颅内可能存在对EGFR-TKI耐药的亚克隆导致对伏美替尼耐药。
陈华军医生：我选择C不确定。该患者的在基线时右上肺后段病灶需要判断是否存在肿瘤的混合类型。虽然我们没有行显微切割来明确是否有混合成分，但是从NGS只有EGFR L858R突变的结果可以得出该患者没有混合类型。另外，肺内两个病灶的基因突变是完全独立的，没有重合的基因，考虑是肺内双原发癌。二线化疗之后，肺内病灶疗效PR，颅内部分转移灶缩小，但又有新发转移灶，无法用新发脑转移瘤来源于KRAS突变病灶来解释。
陈华军医生：可能颅内部分转移病灶来自于EGFR突变病灶，部分转移病灶来自于KRAS病灶。伏美替尼加倍剂量效果不好的病灶来自于KRAS克隆。
钟文昭医生：这位患者的原发病灶很小但是转移病灶很大，而且原发灶的SUV值(SUV max:4.1)比脑部和纵隔的转移灶(SUV max:20.7)都要低。我也认为这是双原发癌。纵隔淋巴结可能来源于右上肺前段KRAS突变病灶，它是右上肺前段的引流区，离得很近，而且使用奥希替尼治疗没有缩小。脑脊液考虑是来自于EGFR突变的病灶。脑转移灶使用伏美替尼治疗无效的原因可能是它已经产生了耐药性的突变。另外，我想问下右上肺前段病灶有KRAS、TP53突变，而且PD-L1=55%，为什么二线治疗没有用免疫联合化疗？
张一辰医生：当时考虑到要兼顾原来的EGFR突变的肿瘤病灶，因此考虑紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗。
讨论后投票结果：
C.不确定
讨论前投票结果：
周晓娟医生：我可能会考虑更早加入放疗，在最开始小脑的病灶缩小的时候我就会考虑加上SBRT。当然目前该患者处于晚期，放疗对于任何突变的肿瘤病灶都有效，因此可以加上纵隔淋巴结放疗。
讨论后投票结果：
李潞医生：我也认为脑转移病灶是从EGFR突变的肺部病灶转移的，因此我考虑继续使用EGFR-TKI治疗。但是考虑到KRAS突变的病灶，因此我建议靶向和化疗进行间插治疗。
杨懿医生（主持人）：放疗和免疫治疗的顺序您如何考虑？
张衍医生：该患者目前需要关注的是颅内的转移灶和上腔静脉压迫。另外我觉得该患者的颅内压很高，可能不单纯是由于脑转移引起，还有可能存在脑膜转移。虽然KRAS突变的病灶PDL1高表达，但是其他病灶的PDL1表达情况未知，因为如果仅仅加入免疫治疗可能不够，因此我也建议使用化疗+免疫+抗血管治疗。另外，我建议先行放疗，然后再进行四药联合巩固治疗。
周晓娟医生：我同意张衍医生的建议。该患者前面经过了三线治疗，如果此时再同时进行免疫联合放疗可能是引发免疫性肺炎或者放射性肺炎。基于安全性考虑，我也建议先行放疗，然后再进行四药联合巩固治疗。
吴一龙医生：假如该患者三线使用伏美替尼治疗有效是否考虑继续服用奥希替尼？是否需要加用放疗？
潘燚医生：我会继续使用奥希替尼，不考虑加入放疗。
讨论后投票结果：
吴一龙医生：这是一个比较复杂的病例，我觉得有以下几点疑问的地方：
（1）从基因突变的角度分析，该患者像是双原发肺癌。但在实际临床上我们很少看到原发肺癌生长得如此快，而且还快速出现远处转移，所以从生物学行为的角度分析又像是转移的病灶。
（2）颅内新发转移灶是否是因为药物治疗无效还是因为其他原因尚未明确。上腔静脉阻塞后，药物到达颅内的浓度降低，也可能导致脑转移的发生率较高，因此颅内新发转移灶不一定是因为药物治疗无效。
（3）EGFR突变的患者是否可以从免疫治疗中获益尚未完全明确。虽然ORIENT31研究取得阳性结果 [1]，但是尚未完全明确是抗血管药物还是免疫药物起作用，因此还需要更进一步的数据支持。
（4）该患者是否真的三线使用伏美替尼完全无效尚未完全明确。因为该患者目前尚未到达评价疗效的时间，仅仅是通过电话随访得知没有获益。考虑到目前该患者电解质严重失衡，低钠血症，患者的症状差不一定是因为脑转移症状加重引起，也有可能是内环境紊乱引起。因此我建议脑部的治疗可以等待该患者纠正电解质紊乱之后再行下一步治疗。纵隔的淋巴结可以考虑加入放疗，控制上腔静脉压迫症状。
04
MDT小结
05
吴一龙医生评述
早几年学术界总认为，肺癌的驱动基因是互相排斥的，如存在EGFR突变，就不应该有ALK融合存在。随着二代测序的广泛应用，这一认识正在发生改变。首先是在耐药机制上，可以发生亚克隆的驱动基因改变导致耐药，如EGFR突变肺癌治疗后的继发耐药，除保留原来的EGFR突变外，还可出现RET融合、BRAF突变等，采用针对两个靶点的双靶联合治疗，在一定程度上可控制这类患者的病情。当然，这是发生在同一个肿瘤内的双突变，学术上称为瘤内异质性。至于同一个患者肺内不同肿瘤由不同驱动基因驱动发生的，确实少见，被称为瘤间异质性，成为确定是否为多原发肺癌的最主要诊断标准。
对这一问题的认识，正在改变我们的临床思维和临床决策。首先，如果影像学上怀疑是多原发，不同肿瘤的活检就有必要；如果是首次治疗出现混合疗效，对无效的病变也需活检明确。至于治疗选择，明确为多驱动基因的，除非有明确的靶向药物可联合之外，需要考虑更为广谱的治疗方案如化疗联合抗血管治疗，在某些情况下可考虑联合免疫治疗。如本例不同肿瘤先后活检发现为EGFR、KRAS突变驱动，在不同阶段采取了不同的治疗策略。总体而言，这样的病例治疗选择非常复杂，需要one by one讨论的。
1. Lu S, Wu L, Jian H, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): first interim results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):e404].Lancet Oncol. 2022;23(9):1167-1179. doi:10.1016/S1470-2045(22)00382-5
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本期讨论专家
周 进 四川省肿瘤医院
来源：CTONG
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