ADA 2019 | D2d研究折戟!维生素D未能预防2型糖尿病发生

2019-06-16 国际糖尿病编辑部 国际糖尿病

在本届ADA年会的首日,马萨诸塞州波士顿塔夫茨医学中心Anastassios Pittas博士展示的维生素D和2型糖尿病(D2d)试验最新结果显示,在糖尿病高风险但不伴维生素D缺乏的人群中,与安慰剂相比,补充维生素D3并不会降低其患糖尿病的概率。

在本届ADA年会的首日,马萨诸塞州波士顿塔夫茨医学中心Anastassios Pittas博士展示的维生素D和2型糖尿病(D2d)试验最新结果显示,在糖尿病高风险但不伴维生素D缺乏的人群中,与安慰剂相比,补充维生素D3并不会降低其患糖尿病的概率。

Pittas指出,该研究结果未能显示在维生素D水平充足的人群中,维生素D在减少其进展为2型糖尿病方面具有显著统计学意义。在对99%以上的受试者进行2.5年随访后,服用维生素D补充剂和服用安慰剂的人在糖尿病发生方面没有显著差异(P=0.12)。然而,在一项事后分析中,他们发现维生素D补充剂可能对那些维生素D水平非常低的人群有益。该研究中至少有20%的人被认为存在维生素D缺乏。

这项研究结果同步发表在《新英格兰医学杂志》,同时发表的还有麻省总医院糖尿病中心和哈佛医学院Deborah J. Wexler博士的评论。Wexler表示,D2d是众多着眼于补充维生素D以预防进展为2型糖尿病的随机对照试验中规模最大的研究,其结果让人期待已久。但她指出,该研究结果表明,若维生素D对预防糖尿病有任何益处,作用也是有限的,这显然不适合维生素D充足的人群。在维生素D水平<12 ng/ml(其中许多人有额外的糖尿病风险因素)的目标人群中应用维生素D是否会对β细胞功能和进展为2型糖尿病产生影响仍有待确定。

D2d研究受试者有糖尿病前期,但大多数无维生素D缺乏

D2d多中心试验旨在观察补充维生素D能否降低糖尿病高危人群即糖尿病前期患者发生2型糖尿病的风险。

作者指出,维生素D状态对2型糖尿病风险的影响从生物学角度来讲理论上可行;并强调,有报道表明,胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗与血液中25-羟维生素D [25(OH)D]水平较低有关。观察性研究表明,血液中维生素D水平较低与糖尿病风险有关,而这一观点得到了机制研究的进一步支持——补充维生素D可使胰腺β细胞功能提高40%。

在这项研究中,来自US 22个城市2423例受试者被随机分组(维生素D组1211例;安慰剂组1212例),每天服用4000 IU的维生素D或安慰剂,而不考虑基线血清25(OH)D水平。在随访的头2年,两组患者血清25(OH)D水平存在较大差异。

受试者被要求至少满足3个糖尿病前期血糖标准中的2个(空腹血糖100~125 mg/dl,75 g OGTT 2小时血糖140~199 mg/dl,HbA1c 5.7%~6.4%),且未达到糖尿病诊断标准。

研究开始时,低于80%的受试者维生素D水平充足(≥20 ng/ml);17.4%的受试者维生素D水平在12~19 ng/ml,这意味着他们并不缺乏维生素D,只是不够充足;4.3%的受试者维生素D缺乏,即<12 ng/ml。

总体上,女性占44.8%,平均年龄60岁,平均BMI 32.1 kg/m2,非白人占33.3%,西班牙裔占9.3%,平均HbA1c为5.9%。随访受试者的新发糖尿病情况,每6个月进行1次血液检测,中位随访2.5年。主要结局是诊断新发糖尿病,依据为每年的空腹血糖、HbA1c和负荷后2小时血糖检测,以及每半年的空腹血糖和HbA1c检测。

Pittas报告说,在随访2.5年后,维生素D组和安慰剂组分别有293例和323例新发糖尿病,分别为9.39例/100人年和10.66例/100人年。因此,两组在糖尿病发生方面没有显著差异(HR = 0.88;95%CI:0.75 ~ 1.04;P = 0.12)。

第24个月时,维生素D组的血清25(OH)D平均水平为54.3 ng/ml(基线时27.7 ng/ml),而安慰剂组为28.8 ng/ml(基线时28.2 ng/ml)。

不良事件发生率在两组间无显著差异,包括高钙血症、空腹尿钙肌酐比值>0.375、低估算肾小球滤过率(eGFR)和肾结石。

在补充维生素D组,135例受试者停止服药,15例开始服用1种降糖药,7例开始服用1种减肥药。安慰剂组的上述例数分别为107、19和10。

Pittas解释,他们还进行了符合方案集分析,以观察排除那些开始服药或服用试验外维生素D补充剂超过每天1000 IU的患者后,结果是否存在差异。结果发现,维生素D组的主要结局发生率为22.0%,安慰剂组为25.1%,HR为0.84(95%CI:0.71~1.00)。

Pittas最后指出,近年来,US人口中维生素D不足比例有所改善,而维生素D缺乏比例保持稳定,这为利用现有数据开展进一步的研究铺平了道路。

补充维生素D对维生素D缺乏者的影响尚不清楚

Wexler在评论中指出,该研究观察到主要终点HR为0.88并不能排除维生素D有一定的获益。她解释说,开展更大规模、持续时间更长的试验可能是必要的,以证明维生素D充足人群能否显著获益。她接着说,如果将维生素D补充剂提供给真正缺乏维生素D的人,获益可能会更大;而相比之下,参加D2d试验的受试者基本上没有获益。

在US,维生素D不足的相关因素包括年龄较大、黑人、亚裔或西班牙裔以及肥胖等。她强调,在D2d试验中,对103例维生素D缺乏的受试者数据进行的事后分析显示,与安慰剂相比,补充维生素D的新发糖尿病HR为0.38(95%CI:0.18~0.80)。

但是,总体而言,在对维生素D水平不够充足的受试者进行的预定亚组分析中,维生素D水平<20 ng/ml者与维生素D充足(≥20 ng/ml)者的HR基本一样(分别为0.87和0.89)。

Pittas指出,来自日本、US和挪威的其他大型试验也显示出与D2d试验相似的HRs,范围为0.87~0.9。



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