国创辉煌 原研之光｜阿得贝利单抗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症正式获批
前言
2023年2月28日，国家药品监督管理局正式批准江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗（艾瑞利®）上市申请。本次获批的适应症是：阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗。
此次阿得贝利单抗一线治疗适应症的获批是基于中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授共同牵头开展的一项多中心、随机、安慰剂对照的III期研究——CAPSTONE-1的成功。至此，阿得贝利单抗成为我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂，打破了进口PD-L1抑制剂在这一领域的垄断地位，为广大患者带来全新治疗选择。特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授就CAPSTONE-1研究及阿得贝利单抗的药理特点进行解读。
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
教育部创新团队带头人
第七届中国青年女科学家奖获得者
入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
Q1：近日，小细胞肺癌免疫治疗领域再添喜讯，阿得贝利单抗获批ES-SCLC一线治疗适应症，由您和程颖教授牵头的III期注册临床研究，CAPSTONE-1研究展现出优异的疗效数据和良好的安全性，请您从研究设计角度谈谈CAPSTONE-1有何亮点？
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
免疫治疗的开拓之路从不是一帆风顺的，ES-SCLC更是如此。在荆棘遍布的探索之路上，多项研究含恨折戟，为ES-SCLC的治疗前景蒙上一层迷雾。直至IMpower133和CASPIAN研究的成功才建立了ES-SCLC一线治疗的新标准。
但随之而来的问题是，上述两项研究纳入中国患者数量有限，针对我国患者的研究数据仍旧缺乏，因此，验证免疫治疗在我国小细胞肺癌患者中的价值，开拓ES-SCLC治疗“中国方案”成为了迫在眉睫的任务。
CAPSTONE-1研究是首个我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC获得生存期显著改善的随机对照III期研究。研究方案上，CAPSTONE-1研究为随机双盲、安慰剂对照研究，入组人群为100%中国人群，更能指导中国临床实践。研究中阿得贝利单抗巩固治疗最多2年，对小细胞肺癌免疫治疗最佳治疗时限进行了初步的探讨。
CAPSTONE-1研究使ES-SCLC的中位总生存期（OS）再次攀高达到15.3个月，而且大约有1/3的患者生存可以超过2年，较CASPIAN研究的2年OS率提高近10%。这一卓越的结果证实，与国际PD-L1抑制剂具有不同的抗体结合表位的、我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗治疗ES-SCLC具有不凡的疗效。
CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗联合化疗相较化疗组可以显著地延长无进展生存期（PFS），中位PFS达到5.8个月，可以显著降低疾病进展风险达33%，而且1年的PFS率是对照组的3倍多，证实ES-SCLC中免疫联合化疗PFS的获益可以转化为OS的获益。同时，CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗组PFS曲线在2年后表现的非常平稳，不仅体现了阿得贝利单抗一线治疗的长期拖尾效应，同时也在一定程度上印证了试验设计中阿得贝利单抗巩固治疗最长2年的停药策略。
Q2：在CAPSTONE-1研究中，试验组免疫相关不良反应（irAE）发生率仅27.8%，≥3级irAE发生率均不超过1.8%。临床工作中，免疫治疗安全性是医生关注的关键因素。请您结合阿得贝利单抗的安全性数据谈谈安全性更优的免疫检查点抑制剂在临床的应用价值？
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
近年，免疫治疗时代的到来为肺癌患者带来了长生存的希望，使用免疫治疗就像是给肿瘤患者家庭种下希望，我们看到越来越多的晚期肺癌患者活过2年、3年。但同时免疫检查点抑制剂带来的irAE也是临床医生关注的重点，特别是针对一些特殊人群，比如高龄的患者、ECOG PS评分差的患者、有自身免疫性疾病的患者等等。如何平衡免疫治疗的疗效与安全性，需要我们在临床实践中不断累积经验。要具体问题具体分析，与患者充分地沟通，告知不同诊疗方案的风险。在遵从患者意愿的前提下，选择是否使用免疫治疗，力争在诊疗过程中平衡好疗效与安全性。
在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合化疗组的中位OS达到15.3个月，2年OS率达31.3%。疗效优异的同时我们也观察到很好的安全性，试验组的irAE发生率仅为27.8%，主要是甲状腺功能异常、肝功能指标异常等。我们更关注的3级及以上irAE都低于1.8%。作为一种全新的PD-L1抑制剂，更低的irAE也解决了临床医生的后顾之忧，大幅提高肿瘤患者生存质量。阿得贝利单抗成功获批上市，值得欣喜，相信能够惠及更多中国小细胞肺癌患者，同时也为临床医生在治疗方案选择的过程中，提供一种疗效与安全性双优+的选择。
Q3：阿得贝利单抗作为我国自主研发的首个全新PD-L1抑制剂，有何药理结构特点，让其在疗效和安全性上格外亮眼？
王洁教授
中国医学科学院肿瘤医院
阿得贝利单抗从一开始诞生就显得不太一样，之前上市的两个进口PD-L1抑制剂，都是选择了IgG1抗体类型，而阿得贝利单抗选择了与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型，IgG4型抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），阿得贝利单抗又进行了Fc段234A/235A定点突变改造，进一步降低了其和免疫效应细胞表面FcγR结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时也降低抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）效应，这个研发理念是比较新颖的，这也凸显了我国民族制药企业研发理念的进步。随着科学家不断的探索，发现PD-L1不仅仅表达在肿瘤细胞上，在巨噬细胞、树突细胞、T细胞等免疫细胞上皆有表达，抑制PD-L1/PD-1通路的单克隆抗体，应该更加专注于阻断这一信号通路，通过抗体Fc段的改造就很好地避免了由FcγR受体介导的效应功能对非靶细胞的杀伤，抗体功能更加纯净。但是IgG4型抗体也有其弊端，即Fab段容易发生置换，阿得贝利单抗Fab段采用S228P突变改造，避免lgG4抗体的Fab段置换，抗体更加稳定。
阿得贝利单抗具有独特的与PD-L1的结合表位，其结合的角度更加居中，结合区域与结合面积更接近天然配体PD-1。同时阿得贝利单抗与PD-L1结合的解离常数Kd值仅为0.27*10-10nmol/L，亲和力相较于已上市的PD-L1抗体更强。
临床前研究提示阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活DC细胞和T细胞能力更强，具有良好的抗瘤活性。这些特点在CAPSTONE-1研究的疗效数据中也得到了验证。
更多的国产原研创新药物获批上市，为更多中国患者带来更多选择。在两款进口PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗获批ES-SCLC适应症后，我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗也获批上市，进一步促进了药物可及性，更好地惠及更多中国小细胞肺癌患者。
参考文献：Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(6):739-747. doi:10.1016/S1470-2045(22)00224-8
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来源 | 医脉通肿瘤科
编辑 | Joy
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