PD-1类肿瘤免疫药物跑步之争：谁占鳌头？

这一周是各大药厂公布第二季度业绩的时间。引人注目的是默沙东的PD-1抗体Keytruda以16.7亿美元、比去年同期增长89%的骄人业绩超过施贵宝同类药物Opdivo的16.3亿美元销售（比去年同期增长36%），正式完成弯道超车。罗氏和AZN的PD-L1抗体Tecentriq、Imfinzi分别卖了1.8亿、1.1亿，而辉瑞和德国默克的PD-L1抗体Bavencio业绩则几乎可以忽略不计。

可以看出K药增长速度远高于O药，尽管O药增长速度也已经相当不错，这两个药物都可能今年销售超过50亿美元进入超级重磅药物行列。而后面T药、I药的虽然也会成为重磅药物、但生存比较艰难，至于再后面的PD-1药物估计只有点精神鼓励了，30年后可以宣传本公司当年曾参加过PD-1的竞争。

这场近乎白热化的竞争开始时并不激烈。施贵宝和默沙东都是通过收购得到的PD-1抗体，但两个公司都没有太大兴趣开发这类药物。据说施贵宝当时产品线中实在没什么可培养的了才开发了O药，而默沙东虽然在常见大众病药物领域十分成功、但在肿瘤领域此前并无大产品。这场大战之前默沙东还是在赌糖尿病、骨质疏松、心脑血管等传统重磅药物。2009年默沙东因产品线枯竭放下身段史上第一次大型收购时选择了先灵葆雅，当然主要是为了其抗凝药vorapaxar和丙肝药物boceprevir等几个产品，没想到跑龙套的Keytruda后来成了当家花旦。平淡的日子里施贵宝最早把PD-1药物推进临床，2012年的肺癌一期临床结果公布后江湖上立刻一片血雨腥风。

默沙东和施贵宝都意识到这是一个千载难逢的机会。默沙东立即史无前例地把已经开始的一期临床扩大到1000多人、并利用一期临床试验数据首先在美国上市用于黑色素瘤（后来又利用这个临床上市多个适应症），一时间令很多眼红的企业效仿这个激进模式，一度大型一期临床试验数目剧增。但施贵宝在更关键的肺癌当时还是处于领先，于2015年首先进入二线肺癌。FDA以最大热情帮助PD-1药物的上市，批准O药用于二线肺癌仅用了四个工作日。施贵宝于2013年将糖尿病药物以41亿美元卖给AZN，全力开发IO。默沙东也停止一些大产品如长效DPP4抑制剂的开发，为IO让道。

尽管PD-1药物现在已经批准很多适应症，但肺癌是PD-1药物最大的市场，正是这个市场的争夺给了K药弯道超车的机会。O药进入非鳞状肺癌二线治疗时没有PD-L1水平限制，而K药则需要患者表达PD-L1。当时看增加一道PD-L1筛选程序对市场吸收很不利、尤其对于晚期肺癌患者和PD-L1这样的新测试。可能是受到这个标签的鼓励O药单方进入一线肺癌这个最关键市场时依然没有限制PD-L1表达，结果CM026惨败、令施贵宝损失300多亿市值。而默沙东则延续高度自律的开发节奏，从PD-L1高表达患者开始率先进入单方一线肺癌市场。当然后来的分析显示O药在PD-L1高表达患者也无效，是与临床试验交叉用药情况有关还是两个药物确实存在细微差别现在业界并无一致看法。

从一开始大家就意识到组合疗法将是PD-1药物的最终用法，但选择组合伙伴却是一个技术活、因为现在没有可靠的筛选办法。在一线组合竞争中施贵宝因为家里有另一个免疫疗法药物、首创CTLA4抗体Yervoy这个独特优势，所以选择与Yervoy组合进入肺癌一线。回头看这是另一个败招，施贵宝后来被迫引入TMB这个新标记、现在还在纠缠这是否是个合理标记。AZN的类似组合现在也在纠结中，而罗氏因为有自家血管增生抑制剂（另一类干扰肿瘤微环境药物）、所以用VEGF抗体作为组合伴侣。而默沙东即没有CTLA4抗体、也没有血管增生抑制剂，所以选择了传统化疗。当然挑了使用最广泛的培美曲塞，并在优先审批上市后成功在三期临床战胜化疗标准疗法，牢牢占领了这个最重要市场。这是K药战胜O药的主要因素。

当然PD-1药物不止是眼前的一线肺癌，还有远方的其它适应症。在开辟这些适应症两个公司都冒了极大风险、几年后清理战场时我们才能知道有多少牺牲的真金白银。IDO一度是最有前景的PD-1伴侣，施贵宝2015年以12亿美元收购了只有临床前IDO抑制剂的Flexus，而默沙东则在去年与Incyte一天之内宣布开始多个肿瘤一线无PD-L1限制的三期临床，好像对手是国足一样。随着ECHO301的失败这些投入基本都化作伤心往事。今年情人节施贵宝又以36亿美元收购了IL2衍生物NKTR214的1/3权益，后来ASCO公布的新增病人数据显示这36亿玫瑰买的可能有点冲动。默沙东当然也没闲着，如去年与AZN的PARP药物签订了16亿的合作开发合同。

K药弯道超车令很多人羡慕不已。这里面虽然默沙东的高超车技是核心因素但不可否认的是赌性也起到很大作用，而这个成本一时还不好计算。现在并无有效早期预测PD-1药物疗效的技术支持，三期临床是主要的评价手段。但这是风险很高、成本巨大的办法，现在已有多个PD-1药物在多个适应症的三期临床失败。组合疗法也同样面临诸多不确定性，现在显示协同效应的组合疗法几乎没有。这种晚期临床试错的策略不仅可能浪费大量资源，也令其它潜在的重要药物开发受到影响，机会成本难以计算。据说默沙东现在有750个K药组合临床试验在进行中，这肯定影响其它产品开发。同样因为PD-1药物太过火热，临床病人都成了稀缺资源，也影响其它新机理药物开发。即使对于O、K两个领先产品这样豪赌也要适可而止，天下没有不散的宴席。而现在还在早期开发的PD-1药物，如果Bavencio还没让你们悬崖勒马、辉瑞会说哥也只能帮你到这了。You may win a battle but will definitely lose the war。