近期，逆天的人类在对猪的研究上迈出了哪些大步呢？
2016-06-15 MedSci MedSci原创
导语：经过多年的探索，猪———已经成为科学界公认的最适合进行异种器官移植的供体动物。 猪用于器官移植的优势如下：1.猪的器官大小与人体相似，解剖结构也与人类相同；2.从遗传学角度来看，人类和猪的亲缘关系非常接近（基因谱相似）；3.猪的培育成本相对较低，容易商品化，培育周期短。 在中国，每年等待器官移植的患者与移植手术的比例约为30：1。面对如此巨大的供体缺口，科
导语：经过多年的探索，猪———已经成为科学界公认的最适合进行异种器官移植的供体动物。
猪用于器官移植的优势如下：1.猪的器官大小与人体相似，解剖结构也与人类相同；2.从遗传学角度来看，人类和猪的亲缘关系非常接近（基因谱相似）；3.猪的培育成本相对较低，容易商品化，培育周期短。
在中国，每年等待器官移植的患者与移植手术的比例约为30：1。面对如此巨大的供体缺口，科学家不得不把目光投向人以外的其他供体。近年来，科学家在猪的器官移植技术方面更是取得了质的突破！
异种器官移植最大的障碍莫过于免疫排斥和供体携带病原体的威胁。梅斯小编为大家展示近期猪器官移植研究领域和转基因猪领域的几个重大突破，不睹不快！
首先，必须要提到的是大牛的基因编辑领域里的几篇重量级研究。
除了受者免疫系统倾向于排斥异体组织所面临的常规挑战外，利用猪器官填补人器官供应和需求之间的巨大缺口还必需解决猪内源性逆转录病毒（porcine endogenous retrovirus, PERV）带来的问题。
来自中国浙江大学动物科学学院、美国哈佛大学和麻省总医院的研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功地在猪胚胎中灭活了62种PERVs，相关研究结果近期发表在Science期刊上。2016年3月17日New England Journal of Medicine期刊将这一进展描述为“基因工程的壮举”，有可能为异种器官移植扫清道路。美国斯克里普斯研究所研究员Daniel R. Salomon博士写道，这种剪切猪基因组的策略似乎解决了利用猪作为移植器官来源的两个关键挑战：通过关闭PERV产生，研究人员大体上降低受者感染上这种逆转录病毒的风险，同时降低这些“异种抗原（xenoantigen）”的存在触发受者免疫系统对异体器官发起大规模免疫攻击的概率。
2016年4月，美国贝塞斯达市国家心肺和血液研究所心脏移植外科医生Muhammad Mohiuddin领导的团队，进行了猪对狒狒的异种心脏移植。
猪血管细胞表面有一种碳水化合物名为α 1,3-半乳糖基转移酶（gal），人体会产生抗体抓住这种物质并引发血栓。
研究人员利用抗CD40抗体，连同血液稀释药物肝素，在5只移植了转基因猪心脏的狒狒体内防止血栓的形成。这些猪缺乏gal基因，同时还表达了两种人体蛋白基因—— 一种有助于调节凝血，另一种则能够抑制可促进引发血栓的抗体反应的信号分子。4月5日，美国国立卫生研究院（NIH）报告说，有5颗移植心脏创造了破纪录的存活数据，其中1颗心脏在狒狒体内健康存活了近3年时间。
3.我国采用猪胰岛移植治疗1型糖尿病，取得重大进展 ！
2013年-2016年，中南大学湘雅三医院王维教授和莫朝辉教授领军的团队，用调教细胞“哨兵”技术，成功将“五星级猪”（指符合联合国世界卫生组织标准的无指定病原体的供体猪。）的胰岛移植到3位1型糖尿病患者身上。1位移植病人胰岛素减量80.5%，糖化血红蛋白已经完全恢复正常；其余2位移植病人情况胰岛素减量分别达到57%和56%，糖化血红蛋白也有下降。3例临床异种胰岛移植实验结果，远远超过了同期国际异种胰岛移植研究领域的结果，水平居世界之冠。
吉林大学动物医学学院院长、中科院广州生物医药与健康研究院研究员赖良学博士与美国密西根大学王忠教授合作，获得了世界首例ROSA26定点基因敲入猪模型。利用该模型猪，成功地实现重组酶介导的基因交换，从而解决了一直困扰转基因猪研究领域的效率低下、表型不确定的问题，该成果的获得将极大地推动转基因猪在农业和医学方面的应用。于2014年2月7日在线发表在国际著名期刊Cell Research。
研究人员利用TALEN介导的基因敲入技术，成功地构建了世界上第一个ROSA26定点敲入Cre重组酶报告基因的大动物模型。该动物模型将可在猪体内世系追踪各类干细胞的分化和再生，为揭示和人类干细胞相关的疾病机理和实施干细胞治疗提供宝贵的大动物实验依据。
该研究获国家科技部“重大基础研究计划”和美国国家健康研究院（NIH）资助。
2015年，中国华大基因组研究所(BGI)对一种名叫BAMA的小猪进行了遗传改造。以BAMA猪为本体进行了克隆，利用TALEN技术将小猪胚胎细胞中生长激素受体基因的其中一个拷贝进行敲除，从而降低生长激素受体的活性，最终产生"侏儒"版的变异小猪。此种转基因小猪成熟时体重约15公斤，相当于中等体型的狗。
之后，BGI利用杂交技术将转基因的雄性小猪与野生雌性小猪进行交配，并获得杂合的后代，进一步自交最终得到纯合的转基因小猪近交系。研究人员通过对20只转基因小猪进行检查，并没有发现它们有任何健康问题。
在对外的宣传中，他们为小猪标价10000元人民币，相当于1600美元。根据BGI动物平台主任李勇的说法，这一标价只是为了市场评估做的预测。未来客户将会有更多的体色与体型可供选择，本质上也是通过遗传改造的方式实现。
中国军事医学科学院北京放射与辐射医学研究所和第三军医大学（重庆）的联合课题组2014年在Scientific Reports上发表了论文。该论文描述了通过CRISPR/Cas9基因修饰工具，可以在猪的体内产生人血白蛋白。
中国科学家张普民和他的研究团队，使用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在猪受精卵基因组中用于产生猪白蛋白的区域，插入了一段可以合成人类白蛋白的DNA片段。在猪基因组中嵌入的等位基因位于猪白蛋白合成基因的下游。研究者认为，这可以让猪产生人源的血清白蛋白的同时，却不产生猪源白蛋白，这样就可以避免人源血清白蛋白和猪源白蛋白的混合。
中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学课题组，利用精确基因编辑技术对猪胰岛素基因进行了无痕定点修饰，使猪胰岛素基因编码生产人胰岛素，建立了完全分泌人胰岛素的基因编辑猪。相关成果与2016年4月在线发表于《分子细胞生物学杂志》。
研究人员将TALENs及CRISPR技术与单链寡核苷酸结合，建立了猪基因组无痕定点编辑技术，利用该技术在体细胞中将猪胰岛素基因编码B链第30位丙氨酸的密码子GCC修改为编码苏氨酸的ACG，并获得了纯合子细胞株。同时，研究人员通过体细胞核移植技术成功构建了人源化胰岛素克隆猪，从该基因修饰猪胰腺中提取的胰岛素完全为人胰岛素，而不含猪胰岛素。
戴一凡教授点评利用CRISPR/Cas9基因编辑技术建立基因改造猪
南京医科大学特聘教授戴一凡博士长期从事转基因大动物和异种移植方面的研究，在接受梅斯医学采访时指出，目前基因改造猪器官在猴的移植结果已经取得非常好的结果，比如异位心脏的移植在狒狒上已能存活900多天，猪的胰岛已经能在食蟹猴上存活400天，完全治愈了猴的糖尿病。基因改造猪肾脏在狒狒上的存活时间也在不断的被刷新。我们预期猪的胰岛将很快可以用于临床。我们同时也在开展猪的人源化器官的工作，希望能够在猪上长出人的器官，将大大降低免疫反应。
戴一凡教授指出，我们和国外在基因改造猪的能力上没有任何差别，主要差别在于利用猴子的实验。我们的经验很少，也没有足够的经费支持这些试验，中国甚至没有国外常用的作为猪器官受体的狒狒。我们目前通过邀请国外异种移植经验丰富的团队到国内指导大动物实验来克服这些差距，如果有更多的经费支持，我们将很快处于国际领先地位。
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