Lancet Haematol：新诊断MM诱导治疗反应深度不佳者强化治疗可进一步改善结果
2019-11-09 月下荷花 血液肿瘤资讯
Myeloma IX研究显示，移植前获得完全缓解（CR）的多发性骨髓瘤（MM）患者较未获CR患者有更好的无进展生存（PFS）和总生存（OS），这可能意味着诱导治疗反应深度不佳患者移植前改用其他强化治疗方案对提高治疗反应率、治疗反应深度和改善临床结果有帮助。Jackson教授近期在Lancet Haematology杂志发表Myeloma XI研究，该研究对新诊断的MM患者，根据治疗反应深度调整诱导
Myeloma IX研究显示，移植前获得完全缓解（CR）的多发性骨髓瘤（MM）患者较未获CR患者有更好的无进展生存（PFS）和总生存（OS），这可能意味着诱导治疗反应深度不佳患者移植前改用其他强化治疗方案对提高治疗反应率、治疗反应深度和改善临床结果有帮助。Jackson教授近期在Lancet Haematology杂志发表Myeloma XI研究，该研究对新诊断的MM患者，根据治疗反应深度调整诱导治疗方案，目的是明确以硼替佐米为基础的强化治疗是否能改善免疫调节剂诱导治疗未达最佳疗效患者的PFS和OS。
研究背景
MM的发病和进展源于骨髓微环境中获得性遗传改变的累积，去除异常克隆的诱导治疗可因选择压力增加MM耐药克隆的发生，导致早期或晚期复发。与单药化疗相比，联合化疗可最大程度杀灭肿瘤细胞、去除耐药克隆并改善临床结果。治疗反应深度是独立的预后因素，根除微小残留病是重要的治疗目标，诱导治疗后进一步加深治疗反应深度的策略包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和移植后巩固治疗，尚无研究探讨诱导治疗后的强化治疗对临床结果的影响。
研究方法
Myeloma XI是一项开放标签、随机、III期研究，共有110家英国国家卫生服务医院参加，研究中有3个潜在随机因素：诱导治疗、强化治疗和维持治疗，此处仅报告随机强化治疗的结果。符合条件的新诊断MM，按照既定方案完成诱导治疗（环磷酰胺、沙利度胺、地塞米松或环磷酰胺、来那度胺和地塞米松），只获得部分反应或微小反应。强化治疗时患者随机分入CVD治疗组治疗8周期（环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松），或不治疗。主要研究终点为PFS和OS。
研究结果
2010年11月15日至2016年7月28日，583例患者接受了随机强化治疗，其中289例接受CVD治疗，294例未治疗。中位随访29.7个月，CVD组和未治疗组的PFS分别为30个月和20个月，3年OS率分别为77.3%和78.5% （图1）。CVD组最常见的3级或4级不良事件为血液学事件，包括中性粒细胞减少（18例[7%]）、血小板减少（19例[7%]）和贫血（8例[3%]），CVD组中无与治疗相关死亡。
讨论
本研究表明，CVD强化治疗能改善新诊断的免疫调节剂三联化疗治疗反应深度不佳MM患者的治疗反应深度，与未接受CVD治疗患者相比，PFS明显改善，但OS无差别。CVD组患者获得≥很好的部分缓解（VGPR）占42.6%，适合移植患者的中位PFS提高20个月，不适合移植患者提高12个月，OS无差别，但分析时二组中位OS均未达到，还需进一步随访。OS没有差别可能与复发后使用的治疗有关，因为这一点并未预先设定，未行CVD治疗的患者结果也可能受后续治疗影响，因为进入随机维持治疗的患者中，未接受CVD治疗患者的获益超过接受CVD治疗患者或是没有进入维持治疗研究的患者。
CVD治疗的各亚组患者的PFS获益一致，在auto-HSCT后患者中这种获益持续存在。接受CVD和未接受CVD治疗患者移植后的治疗反应率表明，单纯auto-HSCT可以改善不佳的初始治疗反应深度，但移植前强化治疗可进一步改善，而且CVD强化治疗对PFS的有益影响似乎独立于细胞遗传学风险。这些结果与既往研究一致，即蛋白酶体抑制治疗有更多获益，特别是t（4；14）或del（17p）疾病。
从统计上分析，未接受CVD治疗患者的风险比并非随时间变化而保持不变，这违反了比例风险比假设，这种效应在不适合移植患者中表现得更为明显。因此根据统计分析的预定计划，采用限制平均生存时间法验证Cox回归分析结果，证实PFS获益与不适合移植患者早期暴露于CVD治疗相关，反应了后续治疗在这类患者中的作用。
从生物学角度分析，本研究结果与特定治疗导致耐药的概念一致，这种耐药性可通过使用不同作用机制的化疗方案克服，克服初始治疗反应深度不佳对预后的不良影响，因为这并非疾病本身的固有特征，而是治疗导致的结果，就这一假设本研究拟对疾病稳定或进展并接受了CVD强化治疗的患者作进一步分析以验证。此外，进一步长期随访中，还将对初始治疗即获得CR或VGPR的患者与CVD强化治疗后获得上述反应患者的生存差别进行比较。
既往有二项研究探讨了移植后巩固治疗的作用。Stamina BMT CTN 0702研究中，患者按照各自医生的标准进行诱导治疗后，在auto-HSCT前随机分为三组：auto-HSCT后来那度胺维持，二次auto-HSCT后来那度胺维持，或auto-HSCT后硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRD）巩固后来那度胺维持。结果各组的PFS和OS无差异。EMN 02研究中，患者先接受4周期CVD诱导治疗，然后随机分入auto-HSCT或4周期硼替佐米、马法兰和强的松龙治疗，后续随机分为2周期VRD巩固治疗或无巩固治疗，所有患者均接受来那度胺维持治疗。移植后VRD巩固治疗能改善PFS，初步OS结果表明，VRD巩固与无巩固治疗患者的3年OS率相似，分别为86%与87%。这二项研究最大的不同在于诱导方案的不同，Stamina BMT CTN 0702研究中，由于诱导治疗没有固定要求，因此auto-HSCT前可能已获得最大治疗反应深度，与本研究类似，而EMN 02研究中患者接受的是固定周期的治疗。综合而言，这二项研究支持本研究结论，提示最大限度获得治疗反应深度，无论是移植前还是移植后，是重要的治疗目标。
Myeloma XI研究的一个局限性是研究采用的是CRD或CTD诱导治疗，随后蛋白酶体抑制剂强化方案治疗，但患者结局与其他新药组合治疗的结果并无显着差异，如IFM2009研究。
综上所述，本研究表明，在初始治疗反应深度欠佳情况下，应迅速转换不同类别药物以加强治疗反应深度。虽然诱导治疗反应深度不佳患者仍可从auto-HSCT中获益，但本研究数据支持移植前最大限度的治疗反应深度与治疗结果进一步改善相关。
原始出处：
Jackson GH1, Davies FE2, Pawlyn C3, et al.Response-adapted intensification with cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone versus no intensification in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet Haematol. 2019 Oct 14. pii: S2352-3026(19)30167-X. doi: 10.1016/S2352-3026(19)30167-X. [Epub ahead of print]
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