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Mol Neurobiol:哮喘药Zileuton或可用于治疗老年性痴呆

2018-6-14 作者:医世象   来源:医世象 我要评论0
Tags: 老年性痴呆  Zileuton  哮喘  
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阿尔茨海默症,也就是俗称的老年痴呆,表现为进行性的认知功能障碍、记忆损害及精神行为异常等。前分子层面引发老年痴呆的发病机制尚未探讨清楚,其中多数研究报道表明β淀粉样蛋白的累积引发了老年痴呆。

正常情况下,β淀粉样蛋白在新陈代谢时会被大脑清除。但是假如释放了太多,或者是未能被完全清理干净,那么便会开始堆积,产生β淀粉样斑块。

当淀粉样斑块积累到临界点后,引发人体连串的复杂反应,包括Tau蛋白过度磷酸化,最终引起神经原纤维缠结,导致老年痴呆。

老年痴呆无特效药,当前批准的药物仅可辅助改善生存质量,对病程缓解无显著作用。临床上迫切需要基于病因为导向的老年痴呆药物治疗。最新发表在Molecular Neurobiology上的一项研究惊喜的表明:已经获得FDA批准治疗哮喘的药物Zileuton(齐留通,5-脂氧合酶5-LOX抑制剂),或许可以用作老年痴呆治疗!

这也是有史以来,首次有研究在动物模型中表明,老年痴呆者大脑中的Tau蛋白病变可以通过药物来逆转。

Tau蛋白病变背后的杀手:白三烯

逆转记忆缺陷和空间学习障碍是老年痴呆治疗的主要目标。然而,对老年痴呆发展过程中关键细胞通路认识的缺乏,导致该领域很难有巨大的临床突破,Tau蛋白病变就是其中之一。令人振奋的是,日前天普大学路易斯卡茨医学院(LKSOM)的研究人员实现了这个巨大的突破。

研究人员首先发现,炎症分子白三烯的合成在老年痴呆相关疾病中失去了控制。在老年痴呆初期,白三烯试图保护神经细胞,但从长期角度来看,白三烯则对人体造成了损害。此外,在动物实验中,白三烯途径在老年痴呆形成的后期阶段发挥了特别重要的作用。

抗白三烯治疗减少了老年痴呆中神经性炎症的发生 

在发现这一点后,研究人员试图探明阻断白三烯是否能够扭转这种损伤,并寻找措施修复小鼠的记忆缺陷和学习障碍。研究人员设计了一种特别的Tau转基因小鼠,用来模拟临床上确诊时出现老年痴呆症状的患者。这些转基因小鼠,特征为神经原纤维缠结、突触断裂、记忆和学习能力随着年龄的增长而下降。

Tau转基因小鼠12个月大时,相当于人类60岁的年龄。这些小鼠接受Zileuton治疗,Zileuton(齐留通)是一种5-脂氧合酶(5-LOX)抑制剂,1997年在美国首次上市,通过阻滞5-LOX,这种药物能够抑制白三烯的形成。

老药新用,痴呆小鼠脑部损伤完全逆转!

在治疗16周后,研究人员对小鼠进行水迷宫实验,水迷宫是实验中一种较好的评定动物空间学习、记忆能力的方法,研究人员以此来评估小鼠的记忆能力和空间学习能力。

与未接受治疗的小鼠相比,接受Zileuton治疗的小鼠实验中的表现明显更好。结果清晰的表明,接受治疗的小鼠记忆缺陷和空间学习障碍明显得到了成功的逆转。

Zileuton治疗改善小鼠记忆缺陷 

为确定疗效发生的确切原因,研究人员首先分析了白三烯的水平。他们发现与未接受治疗的小鼠相比,治疗过的小鼠白三烯水平减少了90%。不仅如此,接受治疗的小鼠,直接损害突触的磷酸化不溶性Tau蛋白水平降低了50%。

对白三烯生物合成的抑制减少了Tau蛋白过度磷酸化

显微镜检查显示,两组小鼠突触的完整性存在巨大的差异:未接受治疗的小鼠突触发生严重的恶化,但是,接受过治疗的小鼠神经突触与健康小鼠已经很难看出任何差别。接受药物治疗的小鼠,脑部炎症完全消失。治疗有效的阻断了小鼠脑部炎症的进程,脑部损伤完全逆转。

这项研究最令人振奋的地方在于,Zileuton是一种已经获得FDA批准用于治疗哮喘的药物,因此安全性具有充足的保障。如果这项研究的结果能在人体试验中得到证实,将能很快转化为临床应用,造福于老年痴呆患者! 

小 结

目前,临床药物治疗主要分为以多奈哌齐为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂和以美金刚为代表的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂,但上述药物无法延缓老年痴呆进程。

这项研究结果显示,药物干预可以挽救已经发生老年痴呆的小鼠,为老年痴呆患者提供了新的希望。 

原始出处:

Giannopoulos PF, Chiu J, Praticò D.Learning Impairments, Memory Deficits, and Neuropathology in Aged Tau Transgenic Mice Are Dependent on Leukotrienes Biosynthesis: Role of the cdk5 Kinase Pathway. Mol Neurobiol. 2018 Jun 7. doi: 10.1007/s12035-018-1124-7



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