易被忽视的“另类”低血糖，必须了解！
2018-12-28 饶翀 医学界内分泌频道
中年女性，1年前因“怕热、心慌、出汗、消瘦”入院，经甲状腺功能检查明确诊断为甲状腺功能亢进。口服甲巯咪唑治疗，服药不规律，症状未见明显好转。
病例
中年女性，1年前因“怕热、心慌、出汗、消瘦”入院，经甲状腺功能检查明确诊断为甲状腺功能亢进。口服甲巯咪唑治疗，服药不规律，症状未见明显好转。
1月前，反复于凌晨出现心慌、出汗、饥饿感，进食可缓解。10天前再次出现上述症状，伴神志不清。紧急送入急诊科，查血糖为2.0mmol/L，静脉输注葡萄糖后意识恢复。既往否认糖尿病史，否认外源性胰岛素或口服降糖药应用史。入院查甲状腺功能符合甲亢，口服葡萄糖耐量试验提示糖耐量受损和高胰岛素血症，血胰岛素水平和血糖、C肽水平变化不一致。多次查胰岛素自身抗体（IAA）均为阳性。胰腺CT未见明显异常。
IAS究竟是什么病？
IAS是由血中非外源性胰岛素诱导的高效价IAA和高浓度免疫活性胰岛素（IRI）所引起的，以反复性、严重性和自发性低血糖为特征的一种罕见疾病。
近年来亦有学者认为，非外源性胰岛素诱导的IAS称为经典IAS，外源性胰岛素诱导的IAS称为非经典IAS（本文中IAS均指由非外源性胰岛素诱导）。IAS最早于1970年日本学者Hirata报道，因此又被称为Hirata病。
IAS的病因
IAS的发病机制尚未完全阐明，主要认为IAA的产生是关键。IAA具有高胰岛素结合容量和低胰岛素亲和力的特点，（1）高胰岛素结合容量使得大量胰岛素与IAA结合形成无生理作用的抗原抗体复合物，造成体内游离胰岛素水平降低，导致血糖升高；（2）低胰岛素亲和力使得上述抗原抗体复合物不稳定，在一定条件下，大量胰岛素解离，体内游离胰岛素浓度骤增，导致低血糖发生。
目前推测IAS的病因主要包括药物诱发、自身免疫相关及遗传易感性等。
药物诱发
据日本一项统计表明，380名IAS患者中，有189例（49.7%）由药物诱发，其中138例由含巯基药物诱发，其中最常见的药物为甲巯咪唑，其他药物包括硫普罗宁、α-硫辛酸、谷胱甘肽、卡托普利、青霉胺等。此外，一些不含巯基的药物如类固醇、α-干扰素等药物也会诱发IAS病。
含巯基类药物诱发IAS的机制主要考虑为巯基（-SH）同胰岛素分子的双硫键（S-S键）相互作用，将胰岛素裂解生成胰岛素衍生肽，胰岛素衍生肽作为自身抗原被识别，从而触发T细胞介导的自身免疫反应。
自身免疫
研究表明，80%的IAS患者合并其他类型自身免疫疾病，其中Graves病最常见，其他疾病包括桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等[5]。
遗传易感性
此外，IAS具有遗传易感因素，亚裔人群发病率明显高于非亚裔人群。有研究表明，这种区域分布与人群HLA-DR4等位基因相关，HLA-DRB1*0406是IAS的遗传易感基因。
IAS的诊断
诊断IAS需满足以下标准[7]：
典型自发性低血糖的临床表现；
发作时血糖明显偏低；
未应用外源性胰岛素，但血液中存在高滴度IAA；
放射免疫法或免疫放射法测定IRI明显升高；
口服葡萄糖耐量试验呈糖耐量减低和/或诱发低血糖。
鉴别诊断
IAS需要与其他引起低血糖的常见疾病进行鉴别，包括胰岛素瘤、1型糖尿病（T1DM）、B型胰岛素抵抗等。
（1）胰岛素瘤：胰岛素瘤的主要临床特征为反复发作低血糖伴高胰岛素血症。胰岛素瘤血糖波动较小，低血糖发作多为空腹时，血胰岛素水平升高与C肽平行，通常IAA阴性，行胰腺影像学检查时常可见胰腺占位性病变。而IAS空腹及餐后均可见低血糖发作，高血糖及低血糖均可见，胰岛素水平升高而C肽不高，IAA抗体阳性，胰腺影像学检查多正常。
（2）T1DM：T1DM患者也可出现IAA抗体阳性，同时可合并多种自身免疫疾病。T1DM的IAA具有高胰岛素亲和力、低胰岛素结合力的特点，这与IAS所产生的IAA正好相反，且抗体滴度较IAS低。此外，T1DM患者还可见谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性，而IAS多为阴性。
（3）B型胰岛素抵抗：B型胰岛素抵抗也可表现为反复发作的低血糖及伴发自身免疫性疾病。B型胰岛素抵抗多见于中年黑人女性，表现为难以控制的高血糖、自发性低血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮病及雄性化，胰岛素受体抗体为阳性，IAS为阴性。
IAS治疗
IAS治疗包括非药物治疗、药物治疗、血浆置换和外科手术治疗。
（1）非药物治疗：停用所有可能诱发低血糖的药物，少食多餐，避免餐后低血糖发生。玉米淀粉是一种多糖类，尤其在未经烹饪时可延缓吸收，可用于治疗IAS患者的低血糖。
（2）药物治疗：α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖等，可以有效延缓葡萄糖在肠道内吸收，减少其对胰岛素分泌的刺激，从而减少低血糖的发生。若低血糖仍不缓解，可加用小剂量皮质类固醇激素，如泼尼松30~60mg/d。此外，免疫抑制剂、奥曲肽、单克隆抗体等药物可能有效。
（3）病情严重患者，也可考虑行血浆置换或胰腺部分切除。
IAS预后
IAS有自发缓解倾向，预后良好，但也有极少数患者因发生严重低血糖抢救不及时而死亡。
总结
IAS是一种少见疾病，严重反复低血糖可致患者死亡。缺乏相应认识再加上检测手段局限，容易出现漏诊及误诊。若病人存在应用相关药物，自身免疫疾病等并反复出现低血糖时，应考虑IAS的可能。对疑似患者行胰岛素及胰岛素抗体检测有助于明确诊断。IAS患者及时诊治，预后良好。
临床中若遇到疑似病例，医师需及时鉴别。
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好好学习天天向上
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学习谢谢分享
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学习了，涨知识了！
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好文，值得点赞！认真学习，应用于实践！谢谢分享给广大同好！
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