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【盘点】最新前列腺癌机理研究进展

2018/6/22 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论5
Tags: 前列腺癌  
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前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展,与大家一起分享学习!


目前前列腺特异性抗原被用来进行前列腺癌(PCa)筛选,然而,该方法在区别PCa和其他前列腺疾病(如良性前列腺增生(BPH))时缺乏必要的特异性,这也代表了在分子水平区分这些案例的临床需要。蛋白糖基化在许多细胞学过程中具有重要的作用,这些细胞学过程包括了肿瘤的恶化,并且在PCa中表现异常。

最近,有研究人员在PCa和BPH样本中,利用多联凝集素亲和色谱和定量蛋白组质谱方法在循环水平上系统性的探究了数百个血清蛋白和它们的糖型,并利用特异性的凝集素(AAL, PHA-L和PHA-E)打靶和层离法地分离岩藻糖基化和高度分支蛋白糖基化类型来用于分析,并且这些聚糖类型在PCa中已有报道具有差异化表达情况。研究发现,在PCa样本中,CD5L, CFP, C8A, BST1, 和C7的整体水平显著增加,并且在CD163, C4A和ATRN蛋白中的 PHA-L/E组分和AAL组分中的 C4BPB 和AZGP1糖基类型之间鉴定到BPH和PCa之间明显的糖基类型特异性变异。 除了这些差异,研究人员发在PCa和BPH之间观察到了糖苷蛋白组学上潜在的相似性。


Wnt-11能够促进前列腺癌细胞的迁移和入侵,并且不依赖与β-连环蛋白,但是相关的参与的受体仍旧未知。最近,有研究人员在前列腺癌中,探明了FZD8是Wnt-11的主要受体,并且与Wnt-11和TGF-β信号结合来促进上皮-间质转化(EMT)。

研究发现,在体内和体外中,FZD8 mRNA在多个前列腺癌数据集和多个转移性癌细胞系中表达上调。患者样本分析阐释了癌症中FZD8的水平增加,并且与Wnt-11相关。FZD8与Wnt-11的共定位和共免疫沉淀并且还增强了依赖ATF2转录的Wnt-11激活。FZD8沉默能够减少前列腺癌细胞的迁移、入侵、三维(3D)器官细胞生长、EMT相关基因的表达和TGF-β/依赖Smad信号。

最后,研究人员指出,FZD8与TGF-β受体形成了一个TGF-β调控的复合物,并且受FZD8和TGFBR1胞外结构域调控。在前列腺癌中,以FZD8为靶标也许能够抑制Wnt和TGF-β信号的异常激活。


eIF4G1是 eIF4F复合物的一个关键的组分,并且在帽依赖的mRNA翻译过程中是需要的,上述过程在肿瘤生长和生存中是必须的过程。然而,eIF4G1在前列腺癌(PCa)中的角色仍旧没有被评估过。

最近,研究人员在PCa组织中发现,与正常组织相比,eIF4G1蛋白的表达水平增加。TCGA数据分析阐释了eIF4G1基因表达与更高的肿瘤等级和阶段呈现正相关关系。更进一步的是,eIF4G1在16%的转移性PCa患者中和59%的去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中表现为过表达或者是表达量增加。研究人员表示他们是首次阐释了eIF4G1的表达在PCa中增加,并且eIF4G1表达的增加与肿瘤的恶化和转移相关。另外,与正常野生型小鼠相比,研究人员还在PCa细胞系和来自PCa的TRAMP模型前列腺组织中观察到了eIF4G1蛋白水平的增加。 eIF4G1的敲除能够导致细胞周期蛋白D1和p-Rb蛋白水平的减少、细胞周期的推迟、细胞生存力和增殖能力的减少、克隆活性的损伤、细胞迁移能力降低和核糖体mRNA装载的减少。另外,力量用eIF4G复合物抑制剂同样能够影响领域的形成。eIF4G1的敲除或者利用eIF4G复合物抑制剂处理能够使CRPC细胞对恩杂鲁胺和比卡鲁胺敏感。

最后,研究人员指出,他们的研究表明了eIF4G1在PCa生长和治疗抵抗性方面具有重要作用。他们的数据也表明了eIF4G1是一个肿瘤蛋白并且在PCa和CRPC治疗中是一个新的靶标。


促肿瘤激酶PKCε在人类前列腺癌中是过表达的,并且在前列腺癌的发展过程中与肿瘤抑制因子Pten功能丧失协作。然而,促使PKCε调控表型的效应因子到目前为止仍旧不清楚。

最近,有研究人员利用细胞学和小鼠模型,展示了PKCε的过表达与Pten功能丧失协同起作用,共同促进NF-κB激活和诱导环氧合酶-2(COX-2)的表达以及表型特性,这些表型特性在人类前列腺肿瘤中同样能够观察到。在前列腺癌细胞中靶向干扰PKCε能够损伤COX-2诱导作用和PGE2的表达。明显地是,COX-2抑制剂能够选择性的杀死过表达PKCε的前列腺上皮细胞,并且该能力可以通过Pten功能丧失得到巨大的增强。长期的COX-2抑制在前列腺特异性PKCε表达小鼠模型中能够显著的减少腺癌的形成、血管再生和Pten功能丧失。

最后,研究人员指出,他们的结果为标准的NF-κB通路和作为PKCε效应因子的靶标基因COX2参与致瘤过程提供了强有力的证据,并且强调了在前列腺癌的化学预防和化疗中使用COX抑制剂时,PKCε具有作为一个有用的生物标记的潜力。


在一项新的研究中,来自加拿大前列腺癌基因组网络(Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE)分析了293例与临床结果数据相关联的局限性前列腺癌的全基因组序列。他们进一步利用机器学习(一种统计学技术)推断肿瘤的进化过程和评估它们的轨迹。他们发现那些已进化出多种类型的癌细胞或者亚克隆的肿瘤是最具侵袭性的。在这项研究中,55%的肿瘤具有这种遗传多样性,而且在这些具有这种遗传多样性的肿瘤中,61%的肿瘤在接受标准治疗后经历癌症复发。相关研究结果发表在2018年5月3日的Cell期刊上,论文标题为"The Evolutionary Landscape of Localized Prostate Cancers Drives Clinical Aggression"。

这些发现表明人们能够通过研究每例前列腺癌的进化方式来准确地评估它的侵袭性。这些信息能够被用来确定应给予每名患者何种类型的治疗和多少剂量的治疗(如果需要接受治疗的话)。

Paul Boutros博士说,"通过将时间与在诊断时我们对肿瘤所在位置的现有知识背景相结合,我们能够非常准确地鉴定出哪些前列腺肿瘤不需要治疗的男性患者,哪些可通过现有治疗方法治愈的男性患者以及哪些患有侵袭性前列腺瘤并且可能从新的治疗选择中获益的男性患者。"

Robert Bristow教授说,"作出治疗前列腺癌的临床决策可能是非常困难的。这些发现为改善我们确定每位患者的最佳治疗方案的能力铺平了道路,以便避免患者接受不必要的治疗或过度治疗和由此带来的相副作用。"

Quaid Morris副教授说,"肿瘤是由相关的癌细胞组成的一个细胞群体,通过利用机器学习研究它们的DNA,我们能够深入地认识它们是如何由正常的细胞进化而来的。在这篇论文中,我们证实肿瘤的过去进化史有助于预测它是否会进展为一种侵袭性的形式。"

这项研究的发现并不局限于对前列腺癌研究作出贡献。在研究过程中产生的测序数据如今可以在线免费让全球研究人员开展进一步分析,并且成为迄今为止最大的前列腺癌基因组学资源。



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phoebeyan520

学习了.谢谢分享

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2018/6/23 0:59:01 回复

医者仁心

期待早日取得突破性进展.

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2018/6/22 23:35:01 回复

131****2916

不错的文章值得推荐一下了

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2018/6/22 23:27:36 回复

155********(暂无匿称)

不错的文章值得拥有哦

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2018/6/22 23:07:59 回复

清风拂面

谢谢分享学习

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2018/6/22 22:15:14 回复

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