盘点：前列腺癌进展盘点
2018-07-22 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Nat Genet：大数据！对14万男性的相关分析鉴定了63个新的前
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
到目前为止，全基因组关联分析（GWAS）和精心定位工作已经鉴定了不少于100个前列腺癌（PrCa）易感位点。最近，有研究人员对欧洲人口中的46939个高密度PrCa案例和27910个对照的基因型数据进行了元分析，并对之前报道过的欧洲血统的32255个PrCa案例和33202个对照的基因型数据也同时进行了元分析。
研究发现，他们鉴定了62个新的与PrCa相关的位点（P<5.0×10-8），并且其中的一个位点与早发性PrCa显著相关（≤55岁）。他们的发现包括了ATM中错义变异rs1800057（让步比（OR）=1.16； P=8.2×10-9； G>C， p.Pro1054Arg）和CDKN1B中的rs2066827 (OR=1.06； P=2.3×10-9； T>G， p.Val109Gly)。另外，所有位点的组合占据了28.4%的PrCa家族相对风险，并且多基因风险评分表明与人口平均数相比，在第90-99百分位（relative risk=2.69； 95% CI： 2.55-2.82）和第1百分位（relative risk=5.71； 95% CI： 5.04-6.48）风险层的男性PrCa风险提高。
最后，研究人员指出，这些发现改善了风险预测，进一步加强了对易感位点的精心定位，并且为阐释PrCa潜在的生物学机制提供新的认识。
前列腺癌是一种多基因疾病，并具有很多的遗传组分。许多常见的、外显率低的前列腺癌风险位点通过GWAS技术已经进行了鉴定。最近，有研究人员利用贝叶斯多变量选择算法JAM精细定位了84个前列腺癌易感位点，使用的数据是来自大规模的欧洲血统患者元分析数据。
研究人员总共观察到了99个风险信号，并且在12个区域观察到了多个独立信号。只有15个原始GWAS标签SNPs在鉴定的候选变异中保留。他们可信的一系列变异的生物学注释表明了变异在启动子和增强子元件富集以及在转录因子结合位点富集，包括了AR、ERG和FOXA1。另外，在前列腺癌组织中，40个区域中至少有1个变异与eQTL共定位。
最后，研究人员指出，对一系列候选变异的进一步精确化增加了的家族相对风险比例，风险比例之前也是由那些已知易感区域来解释的。同时，这也强调了精细定位研究的重要性，并且在临床风险分析中具有应用。
尽管dCTP焦磷酸酶1（DCTPP1）已经被报道在各种癌症中与不良临床治疗结果相关，但是否他在前列腺癌（PCa）中具有重要作用仍旧不清楚。
最近，有研究人员利用免疫组化试验展示了DCTPP1蛋白表达水平在PCa组织中比非癌组织中显著更高。更多的是，与低格林森得分患者相比，高格林森得分患者的DCTPP1蛋白水平和mRNA水平在PCa组织中均上调。癌症基因组数据库RNA-seq数据分析表明DCTPP1的上调与生化复发自由生存和总生存呈现负相关关系。DCTPP1在肿瘤恶化和自噬中的角色通过细胞侵入、迁移、细胞凋亡和体外增殖试验分析得到了进一步的鉴定，同样也包括了EMT和体内自噬试验。另外，生物信息学分析鉴定了支持DCTPP1在肿瘤恶化中的促进作用，并且与自噬相关。
最后，研究人员指出，DCTPP1可能在PCa恶化中具有重要的作用，并且还与自噬相关。DCTPP1的过表达可能可以作为预测PCa患者不良BCR自由生存和总生存的生物标记。
破骨细胞是多核的具有骨再吸收活性的细胞，并且分化自造血干细胞。前列腺癌细胞能够频繁的扩展到骨组织并且分泌可溶性的信号分子来刺激破骨细胞的分化和骨质吸收。然而，前列腺癌细胞分泌的破骨细胞形成的可溶性因子的表达过程及机制仍旧不清楚。
MacroH2A1.2（mH2A）是一个组蛋白变体，在特定的基因组位点能够替代H2A，并且能够建立具有功能性差异的染色质区域。最近，有研究人员报道了 mH2A1.2，一种mH2A的变体，能够减弱前列腺癌细胞诱导的破骨细胞的形成。该过程主要通过维持前列腺癌细胞中编码可溶性因子基因的沉默状态来实现的。研究人员对可溶性因子的功能分析鉴定了淋巴毒素β（LTβ）是刺激破骨细胞形成的主要因子，并且是mH2A1.2的重要靶标，从而产生抗破骨细胞形成活性。另外，mH2A1.2能够直接的与HP1α和H1.2互作，并且需要HP1α和H1.2来去激活LTβ基因。一致地，HP1α和H1.2具有抑制破骨细胞分化的能力，并且是mH2A1.2依赖的。
最后，研究人员指出，他们的数据阐释了mH2A1.2在调节前列腺癌细胞刺激破骨细胞形成过程中的新的个特殊的作用，并且阐释了怎样探究该信号通路从而在分子水平上治疗溶骨性转移。
临床T3前列腺癌患者经历根治性前列腺癌切除术后，癌症控制的效果仍旧不清楚。最近，有研究人员回顾了那些经历了根治性前列腺切除的1409名患者，时间为2007年4月到2014年12月，同时也包括了210名Ct3前列腺癌患者。研究排除了9名经历新辅助激素治疗的患者和3名跟踪调查失败的患者。临床阶段由一名经验丰富的放射科医生通过术前磁共振成像来判断。研究人员利用Cox比例风险分析了生化复发的预测因子。研究总共有113名患者（57%）经历了根治性耻骨后前列腺切除，85名（43%）经历了机器辅助的的前列腺癌切除。平均跟踪调查的时间为36个月。临床阶段下降在60名（30%）患者中发生，阳性手术切缘在117名患者（59%）中鉴定到，并且在89名患者中观察到了生化复发（45%）。在多变量分析中，生化复发的独立术前预测因子在阳性活检核心中占比不小于50%（风险比（HR）：2.858， P < 0.0001）且活检格林森得分不小于8（HR： 1.800， P = 0.0093）。另外，术后生化复发独立预测因子为阳性手术切缘（HR： 2.490， P = 0.0018）和精囊浸润（HR： 2.750， P < 0.0001）。
最后，研究人员指出，在Ct3前列腺癌患者中选择治疗方法时，应该考虑阳性活检核心比例和活检格林森得分。与根治性耻骨后前列腺切除治疗相比，机器辅助前列腺切除也许是一种可以灵活选择的治疗方法。
之前的研究阐释了靶向肌球蛋白磷酸酶1亚基(MYPT1)可能是microRNA-30d的直接靶标，并且能够促进前列腺癌（PCa）肿瘤血管生成和肿瘤的生长。最近，有研究人员调查了MYTP1表达的临床意义和在PCa中的功能。
在小鼠模型中，通过功能的获得和丧失试验，研究人员发现，MYPT1能够抑制上皮细胞毛细血管的生成和体内试验中肿瘤血管的生成，并且还伴随VEGF和CD31表达的下调。另外，与良性前列腺癌组织相比，MYPT1的表达显著的降低，而CD31的表达则在PCa组织中剧烈的增加。明显的是，MYPT1在PCa组织中的表达水平与CD31的表达水平呈现负相关关系。在统计意义上，MYPT1低表达/CD31高表达与PCa患者高格林森得分、阳性生化复发和总生存的减少呈现不同的相关关系。更多的是，MYPT1低表达/CD31高表达的PCa患者更加可能具有更短的总生存、生化无复发和无转移生存。因此，MYPT1/CD31的组合可以作为预测PCa患者生化无复发和无转移生存的独立因子。
最后，研究人员指出，他们的发现表明了MYPT1能够抑制PCa患者的肿瘤血管生成，且对预后有利，表明了MYPT1可能成为一个抗癌治疗的潜在候选药物靶标。
磁共振成像（MRI）/超声融合（US）指导的活检已经具有更好的定位和检测前列腺癌（PCa）的能力，并且效率要胜过系统性活检。尽管如此，一些患有PCa的患者在利用MRI靶向活检单独检测时仍旧被错过。最近，有研究人员在靶向活检错过的案例中鉴定了相关的临床的和成像参数。
研究发现，35/127（27.6%）名利用单次MRI/US融合指导的活检加上标准活检发现的PCa具有病灶不正确定位的现象。在这些患者中，15/35（42.9%）名被鉴定为可能的融合软件定位不准引起；剩下的12/35（34.3%）名患者的靶标活检与癌症位点具有一个6针穿刺活检的距离，8/35（22.9%）名具有两个的6针穿刺活检距离。只有7/35（20.0%）的患者被确定具有临床明显的PCa，占总群体数量的5.5%（7/127）。另外，更低的MRI病灶体积（p=0.022）、病灶密度（p<0.001）和PI-RADS得分（p<0.001）均与靶标活检错失系统性活检检出的PCa相关。
最后，研究人员指出，临床明显的PCa利用MRI/US融合指导的活检很少漏检。另外，更低的MRI病灶体积、病灶密度和PI-RADS是靶标活检漏检的预测因子。
虽然已经在许多癌症中检查了影响蛋白质编码区的突变，但是对于前列腺癌在全基因组水平上的结构变体仍然定义不明确。2018年7月19日，加利福尼亚大学旧金山分校Feng等研究组合作在Cell在线发表题为"Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer"研究论文，该论文通过对101种去势抵抗性前列腺癌转移（109X肿瘤/ 38X正常覆盖）的整合深度全基因组和 - 转录组分析，鉴定了改变肿瘤发生和进展的关键调节因子的结构变体，这些都是不能通过外显子组途径检测到。值得注意的是，在81％的患者中观察到雄激素受体（AR）上游624kb的基因间增强子区域的扩增，与AR表达增加相关。在与翻译后MYC调节相关的lncRNA中，串联重复热点也发生在MYC附近。结构变异的类别与不同的DNA修复缺陷相关。总之，这些观察结果提供了结构变异如何影响转移性前列腺癌中关键调节因子的全面观点。
前列腺癌代表了一种常见的和临床上异质性的疾病实体。虽然每年有超过160000名美国男性被诊断患有前列腺癌，但<20％的患者会经历疾病进展至致死形式，称为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。研究mCRPC的一个主要障碍是难以获得肿瘤样本，因为转移性病变的临床活检不是常规进行的。最近通过靶向或全外显子组测序评估了mCRPC。这些研究鉴定了涉及雄激素信号传导，DNA修复和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号传导的途径的改变，以及诸如SPOP，FOXA1和IDH1的基因中的复发突变。然而，外显子组占基因组的<2％，并且在小病例系列之外，mCRPC的完整基因组景观仍然很大程度上未被探索。
基因组结构变体（SV）包括基因组缺失，插入，串联重复，反转重排和染色体间易位。 SV在前列腺癌中普遍存在，在40％-60％的病例中鉴定出涉及E26转化特异性（ETS）转录因子家族的基因融合。最近对局限性前列腺癌的研究表明，基因组重排的集群各自发生在5％-6％的样本中。此外，先前的研究已经证明SV可以定义卵巢癌，胰腺癌和乳腺癌的亚型。值得注意的是，大多数SV涉及基因组的基因间或内含子非编码区，并且不通过外显子组测序或转录组分析捕获。全基因组测序（WGS）相对于外显子组测序的一个关键优势是WGS允许鉴定改变关键驱动基因，肿瘤抑制因子和调节元件活性的SV。
为了全面研究mCRPC的基因组驱动因素，加利福尼亚大学旧金山分校Feng等研究组查询了来自100多名患者的mCRPC样本的全基因组和转录组，这些患者在肿瘤中的平均深度为109X，深度是之前大型WGS癌症研究中的2-3倍。大型患者队列的深度测序允许Feng等研究组发现新的复发性SV并定义mCRPC中这些变异的普遍性。Feng等研究组发现以前未鉴定的复发性SVs调节肿瘤抑制因子或癌基因，确定了将非编码基因与已知癌症驱动因子偶联的新重排，并揭示了DNA修复改变与SV之间的新型全局关联。
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