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【盘点】前列腺癌分子机制进展盘点

2019-8-23 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: 前列腺癌    分子机制  


HOXB13是一个同源异型盒转录因子,并且与根治性前列腺切除术后复发有关。虽然HOXB13能够以环境依赖的方式来调控雄激素受体(AR)功能,它在前列腺癌(PC)转移中的关键影响仍旧大部分未知。

最近,有研究人员为了鉴定转移性PCs中HOXB13的转录靶标,在人类前列腺肿瘤特异性AR结合位点附近进行了综合的差异化基因表达(DEGs)生物信息学分析。无监督主成分分析(PCA)表明HOXB13靶基因聚焦于HOTPAM9。HOTPAM9包括了7个有丝分裂基因,并在PCs中过表达;另外,与原发性疾病相比,TRPM8和热激蛋白HSPB8的水平在转移性PCs中显著更低。CIT和HSPB8这2个基因集的整体平衡准确度为98.8%且阈值为0.2347,且能够充分的对转移进行分类。在多个转移性CRPC模型中,HSPB8 mRNA表达水平在HOXB13缺失后显著增加。微管抑制剂秋水仙碱处理或者外源方法使得HSPB8表达的增加能够抑制mCRPC细胞的迁移。

最后,研究人员指出,他们的结果表面了HOXB13能够促进PCs的转移,具体是通过有丝分裂激酶的调控和假定的肿瘤抑制基因的阻断两者协同来实现的。


晚期阶段前列腺癌(PCa)总是能够诊断出骨转移,并且治疗方法有限。转化生长因子β(TGF-β)能够诱导上皮-间质转化(EMT),并且TGF-β在骨基质中的丰度是重要的生长因素之一,并且有利于骨转移。据报道,TGF-β是骨转移的关键调控因子,但是潜在的机制仍旧不清楚。

最近,有研究人员发现干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3)通过与Smad4结合激活TGF-β-Smads信号途径,在恶性肿瘤细胞增殖、浸润和骨转移中具有关键的调控作用。慢病毒介导的shRNA敲除IFITM3能够通过逆转EMT和下调转移相关的分子的表达(包括FGFs和PTHrP)来抑制细胞增殖和细胞群落的形成和诱导细胞凋亡以及抑制迁移。基因芯片分析表明,IFITM3敲除能够改变与TGF-β-Smads信号相关的MAPK途径。通过敲除和过表达IFITM3,研究人员阐释了IFITM3表达水平对MAPK途径的激活具有影响,并且该变化在外源TGF-β刺激下更为明显。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了IFITM3通过一个新的TGF-β-Smads途径在PCa发展和骨转移过程中具有致瘤作用。


高循环胰岛素生长因子(IGF-1)水平能够增加前列腺癌的风险。然而,是否循环IGF-1水平能够直接的促进恶化前列腺癌仍旧不清楚。

最近,有研究人员将转基因前列腺恶性肿瘤小鼠模型Hi-Myc小鼠肝脏特异性IGF-1转基因小鼠模型(HIT)杂交从而产生能够增加循环IGF-1水平的小鼠,进一步来调查循环IGF-1水平的增加对前列腺癌发展产生的影响。研究发现,Hi-Myc/HIT小鼠的前列腺癌患病率和浸润增加。IGF-1水平的提高能够导致FOXO3A在前列腺肿瘤细胞溶质中的积累,并下调靶基因Bim的表达,从而导致细胞凋亡的抑制和前列腺癌过度生长的抑制。IGF-1R、FOXO3A和BIM在良性前列腺瘤和恶性前列腺瘤中的差异化表达支持了FOXO3A/BIM和IGF-1R表达在人类前列腺恶性肿瘤具有相关性的结果。

最后,研究人员指出,他们的发现表明了靶向IGF-1/FOXO3A/BIM信号能够成为前列腺癌预防和治疗的有效策略。


前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系统的一种具有侵略性的恶性肿瘤。最近,有研究人员确定了microRNA-140(miR-140)对PCa的影响。

研究人员将miR-140或者阴性对照转染到了PCa细胞中,并使用MTT、伤口愈合试验和Transwell试验确定了miR-140在细胞增殖、迁移和浸润中的作用情况。研究人员还利用双荧光素酶报告试验确认了miR-140与YES原癌基因之间的关系。研究发现,miR-140在PCa细胞和组织中下调,miR-140的过表达能够明显的抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和浸润能力。更多的是,YES1是miR-140的一个直接靶标。miR-140的表达与YES1水平呈现负相关关系。另外,miR-140在PCa中还表现出了明显的肿瘤抑制作用。

最后,研究人员指出,他们的研究表明了miR-140和YES1可以作为PCa治疗的潜在靶标。


前列腺癌(PCa)是老年男性的主要健康问题。异常调控的microRNA在PCa中的角色仍旧未知。

最近,有研究人员分析了公共数据库并发现,miR-487a-3p在38例前列腺肿瘤样本中明显下调。进一步的组织芯片原位杂交和实时定量数据鉴定了上述发现。研究人员还发现,miR-487a-3p的过表达能够抑制PCa细胞生长、迁移和浸润,具体机制是靶向CCND1。PCa细胞中CCND1的敲除表现出了相似的结果。同时,CCND1的表达水平在PCa组织和细胞系中明显上调,并与miR-487a-3p表现出了明显的负相关关系。更重要的是,研究人员阐释miR-487a-3p稳定的过表达能够显著的减少异种种植肿瘤的生长。

最后,研究人员指出,他们首次阐释了miR-487a-3p能够通过靶向CCND1来起着PCa抑制子的角色。这也许表明了miR-487a-3p在致病过程中具有作用,并且可以作为新的靶向PCa疗法的临床生物标记。


前列腺癌(PC)是一种高度异质性的疾病,并且是发达国家主要的致死性疾病之一。之前的研究表明了许多癌症中免疫检查点蛋白的表达直接或者间接的受microRNAs(miRs)的抑制。基于miRs的治疗方法的巨大优势是这些短的转录本具有靶向同一途径或者不同途径的多个分子的能力,具有系统免疫抑制的作用。

之前有报道miR-24是不同类型癌症的不良预后生物标记。miR-424同时靶向CTLA-4/CD80-和PD-1/PD-L1途径。最近,有研究人员评估了miR-424-3p表达在PC组织中的临床意义。研究人员使用了535名患者的根治性前列腺切除样本构建了组织芯片,并利用原位杂交来评估miR-424-3p的表达,利用免疫组化来检测CTLA-4蛋白。研究发现,在单变量和多变量分析中,miR-424-3p的低表达水平与临床正常生存显著相关(p=0.004和p=0.018,HR:0.44, 95%CI 0.22-0.87)。低miR-424-3p表达同样与PC的恶性形态强烈相关。

最后,研究人员指出,他们的研究强调了miR-424-3p可作为前列腺癌治疗方法的潜在靶标。


转移是许多实体肿瘤导致患者死亡的主要决定性因素,并且MDA-9/Syntenin (SDCBP),一个促进转移和促进血管生成基因能够促进上述结果。之前,有研究人员阐述了MDA-9/Syntenin能够通过与IGF-1R物理互作,激活STAT3并调控前列腺癌的发病机理。这些结果强烈的支持了MDA-9可以作为前列腺癌的一个潜在分子靶标。MDA-9/Syntenin包括了2个高度同源PDZ结构域,并预测与大量的蛋白互作,其中许多为癌症形成过程的核心基因。

最近,有研究人员报道了一个靶向MDA-9/Syntenin PDZ1结构域的小分子(PDZ12i),该小分子通过核磁共振光谱指导的片断筛选药物发现,并且在体内具有良好的耐受性,药物的半衰期为t1/2=9h,并且表现出了明确的抗前列腺癌与临床体内活性。PDZ1i能够阻断体外肿瘤细胞浸润和迁移以及体内转移。因此,研究人员指出,PDZ1i,一个MDA-9/Syntenin PDZ1靶向的特异性小分子抑制剂表现出了对前列腺的和其他MDA-9/Syntenin水平提高的癌症的治疗能力。



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2019-8-26 13:02:36 回复

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