JCO：肺癌的HER2靶向治疗方案应纳入HER2基因检查

欧洲开展的一项回顾性研究的最新结果发现抗HER2治疗，如广泛应用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗（赫赛汀），对小部分有特异HER2基因突变的进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有抗肿瘤效果。尽管在超过20%的乳腺癌患者中，其肿瘤细胞有由遗传学改变导致的HER2蛋白的高表达，而仅有1-2%的肺癌患者有HER2基因的突变。但这种基因的突变可导致蛋白的持续激活，从而使肿瘤细胞存活并刺激它们的生长。

这是迄今最大的一项探究抗HER2药物在已完成标准初始化疗，并有这种罕见突变的患者中疗效的研究。发表在临床肿瘤学杂志上的结果表明：HER2基因检测对于发现可能从这种治疗中获益的患者是有价值的。该研究的第一作者，法国图卢兹Larrey医院的肺病学教授，Julien Mazières（MD,PhD）说道：我们的研究结果表明许多有HER2基因突变的患者可能从抗HER2药物治疗中获益。“尽管仍需前瞻性的临床试验来证实该疗效，但我们希望基于这项研究和其他的一些研究，HER2基因表达情况在今后制定治疗方案时可被考虑在内。肺癌是全球由癌症所致死亡中的首要原因，仅有1/7的患者在诊断明确后可存活5年。

近年来，对于肺癌不断加深的分子学认识开启了个性化药物治疗的时代，通过根据患者肿瘤中关键的基因突变制定治疗方案，为获取更佳的治疗效果带来了希望。这些关键的基因突变被称作“驱动突变”，因为它们触发并激起了肿瘤细胞的生长。已有许多抗HER2药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼，已被批准应用于治疗其他类型的癌症，所以HER2是一个具有前景的治疗靶点。早期对HER2异常表达（由于HER2基因的额外复制）的肺癌患者的研究发现抗HER2治疗可给患者带来益处。但对该研究中探究的该治疗对有HER2基因突变的患者的疗效还少有研究报道。

在该研究中，3800名在法国、西班牙和瑞士诊断的NSCLC患者中有65名（1.7%）检测出HER2基因突变。65名有突变的患者全部为肺腺癌，大部分为女性（65中有45名），且近一半为从未吸烟者（65名中有34名）。约50%的患者处于癌症的IV期。16名患者（全部为IV期肺癌患者,曾用铂类单独或联合贝伐单抗治疗）用一种或多种抗HER2药物，如阿法替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼(Tykerb)和马泰替尼治疗。曲妥珠单抗总是和化疗药物，如卡铂、紫杉醇、长春瑞宾或多烯紫杉醇联用，而其它三种抗HER2药物单独给药治疗。16名患者中9名在曲妥珠单抗1个疗程的治疗后肿瘤有所缩小，另有2名患者（1名用曲妥珠单抗治疗，另一名用阿法替尼治疗）在第2个疗程的治疗后肿瘤缩小。另有3名患者病情稳定（肿瘤停止生长）。在这些从抗HER2治疗中获益的患者中，疾病的的恶化被拖延至平均5.1个月（无进展存活时间），是那些行2-3个疗程传统化疗的患者的2倍。2名患者接受拉帕替尼治疗，1名患者接受了马泰替尼治疗，但这些治疗都不能阻止疾病的恶化。

FDA还未批准马泰替尼。一月份，阿法替尼被允许用于有与HER2相关的蛋白—EGFR (HER1)基因突变的进展期NSCLC患者的治疗。Mazière医生预测对更多患者的1年或2年的数据可使在该患者群中抗HER2药物的应用成为可能。尽管仅2%的肺癌患者有HER2基因突变，每年美国也有几千名的患者。我们在寻找更多关键的引发肺癌的基因突变并将它们与靶向药物配对。尽管仍需令人信服的数据，HER2基因突变可能是另一个可用药物治疗的靶点，而已被批准的trastuzumab等药物可能为针对这些突变治疗的患者带来合理的治疗选择。
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Lung Cancer That Harbors a HER2 Mutation: Epidemiologic Characteristics and Therapeutic Perspectives.
Abstract
PURPOS EHER2 mutations are identified in approximately 2%of non-small-cell lung cancers (NSCLC). There are few data available that describe the clinical course of patients with HER2-mutated NSCLC. PATIENTS AND METHODS We retrospectively identified 65 NSCLC, diagnosed with a HER2 in-frame insertion in exon 20. We collected clinicopathologic characteristics, patients' outcomes, and treatments.Results HER2 mutation was identified in 65 (1.7%) of 3,800 patients tested and was almost an exclusive driver, except for one single case with a concomitant KRAS mutation. Our population presented with a median age of 60 years (range, 31 to 86 years), a high proportion of women (45 women v 20 men; 69%), and a high proportion of never-smokers (n= 34; 52.3%). All tumors were adenocarcinomas and 50% were stage IV at diagnosis. For these latter cases, 22 anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) treatments were administered after conventional chemotherapy in 16 patients. Subsequently, four patients experienced progressive disease, seven experienced disease stabilizations, and 11 experienced partial responses (overall response rate, 50%; disease control rate [DCR], 82%). Specifically, we observed a DCR of 93% for trastuzumab-based therapies (n = 15) and a DCR of 100% for afatinib (n = 3) but no response to other HER2-targeted drugs (n = 3). Progression-free survival for patients with HER2 therapies was 5.1 months. Median survival was of 89.6 and 22.9 months for early-stage and stage IV patients, respectively. CONCLUSION This study, the largest to date dedicated to HER2-mutated NSCLC, reinforces the importance of screening for HER2 mutations in lung adenocarcinomas and suggests the potential efficacy of HER2-targeted drugs in this population.