HER2阳性乳腺癌新辅助治疗思考
2018-11-30 佚名 肿瘤资讯
HER2阳性乳腺癌复发转移概率高，抗HER2药物的不断问世使得患者获益颇多。新辅助治疗中抗HER2治疗无效，在临床上并不常见，后续治疗目前也缺乏强有力的实验数据。以下将介绍一例在新辅助化疗阶段即出现曲妥珠单抗治疗无效的局部晚期乳腺癌，进展后更换白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗和拉帕替尼方案，并从中获益。
HER2阳性乳腺癌复发转移概率高，抗HER2药物的不断问世使得患者获益颇多。新辅助治疗中抗HER2治疗无效，在临床上并不常见，后续治疗目前也缺乏强有力的实验数据。以下将介绍一例在新辅助化疗阶段即出现曲妥珠单抗治疗无效的局部晚期乳腺癌，进展后更换白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗和拉帕替尼方案，并从中获益。
吴秀凤主治医师，医学博士，毕业于上海交通大学医学院附属第九人民医院整形外科，美国UC Berkeley联合培养博士，中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员，台海医学会青委，发表论文20余篇，以第一作者发表SCI论文11篇。目前作为PI主持、参与多项科研基金，包括国家自然科学基金青年项目、福建省科技厅青年基金、福建省卫生厅青年创新基金等。
陈夏主任医师，教授，福建省肿瘤医院乳腺外科主任，福建医科大学兼职教授，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会五六届委员，福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，福建省抗癌协会肿瘤外科专业委员会委员，福建医学会外科学分会乳腺外科学组副组长
病史简介
女性患者，30岁，未绝经，家族史不详（患者本人为领养）。于2018-01发现左乳肿块，当地医院乳腺MRI示：左侧乳腺外上象限可见5*7cm大小团块状影，左侧腋下可见多个肿大的淋巴结。B超提示：左乳外上象限探及一低回声区，大小约4.9cm×3.9cm，边缘不规则，可见成角、毛刺，内部回声不均；左腋上中下组探及数个低回声，大者约2.2cm×1.8cm，边界尚清，类圆形，皮髓质分界不清，皮质不规则增厚，淋巴结门消失；右乳及右腋窝未见异常。 PET-CT结果：1、考虑左乳外上象限癌累及胸大、小肌。 2、考虑左锁骨区、左胸大肌及胸小肌深面、左腋窝多发淋巴结转移。
▎穿刺病理：（左乳肿物穿刺）少量浸润性癌。（左腋窝穿刺）纤维组织中见低分化癌浸润。IHC：浸润性癌示：CK5/6 -，P40肌上皮缺失，Calponin肌上皮缺失，ER约70%中等-强阳性，PR约40%中等-强阳性，CerbB-2（3+），Ki-67 （约70%+）。
▎初步诊断：左乳浸润性癌（cT3N3M0 IIIc期）
▎治疗方案：该患者为局部晚期，有新辅助化疗指征，计划行TH-ECH方案。
点评1：
该例患者分子分型为HER2阳性的luminal B型，存在腋窝多发肿大淋巴结，胸大小肌间、胸小肌深部多发肿大淋巴结，根据TNM临床分期为cT3N2M0（III A期）或cT3N3aM0(IIIC期)，属于局部晚期乳腺癌，具备明确的新辅助化疗指征。按照2018版NCCN指南，对于HER2阳性患者行新辅助化疗，首选方案推荐AC序贯T联合曲妥珠单抗或AC序贯T联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗，也可以选择TH的方案。考虑到我们国内目前帕妥珠单抗未上市，对于初始做新辅助化疗的患者采用AC-TH方案较为合适。基于ACOSOG Z1041的研究，FEC-TH和TH-FECH两者的pCR以及DFS/OS都相近，考虑到先用曲妥珠单抗可能达到快速缩瘤、防止肿瘤进展的作用， 在CSCO指南HER2阳性乳腺癌术前治疗策略中，选择TCbH或TH为基础的化疗方案。本例患者为了能够尽早持续使用赫赛汀，尽快客观缓解以获得手术机会，选择TH-ECH方案也是可以接受的，后续使用ECH治疗时，应注意蒽环同步曲妥珠单抗的潜在心脏毒性。
第一次疗效评估
2018-02-23、2018-03-30分别行TH方案（多西他赛120mg+曲妥珠单抗408mg）化疗2周期。
▎疗效评估： B超（2018-04）：左乳外上象限探及一低回声区，大小约4.9cm×3.9cm，边缘不规则，可见成角、毛刺，内部回声不均；左腋中下组探及数个低回声，大者约2.5cm×1.6cm，边界尚清，类圆形，皮髓质分界不清，皮质不规则增厚，淋巴结门消失；右乳及右腋窝未见异常。
第二次疗效评估
2018-04-11、2018-05-04继续行TH方案（多西他赛120mg+曲妥珠单抗408mg）化疗2周期。
▎疗效评估：B超（2018-05）：左乳外上象限探及一低回声区，约5.5cm×5.1cm，形态不规则，边缘不整，可见成角、毛刺，周围可见毛玻璃改变，内部回声不均；左腋中下组探及数个低回声，大者约2.6cm×1.9cm，边界尚清，类圆形，皮髓质分界不清，皮质不规则增厚，淋巴结门消失；右乳及右腋窝未见异常。
更换方案并做第三次疗效评估（nab-PHL方案2周期后）
2018-05-25、2018-06-14改为nab-PHL方案（白蛋白结合型紫杉醇400mg+曲妥珠单抗408mg+拉帕替尼1000mg ）化疗2周期。
▎疗效评估：B超（2018-07）：左乳2-3点处探及一低回声区，大小约2.2cm×1.4cm，边缘不规则，可见成角、毛刺，内部回声不均；左腋中、下组探及数个低回声，大者约1.6cm×0.7cm（腋中组）、0.9cm×0.5cm（腋下组），边界尚清，类圆形，皮髓质分界不清，皮质不规则增厚，淋巴结门消失，右乳及右腋窝未见异常。
点评2：
1.疗效评估角度，对于新辅助化疗的疗效评估，原则上应持续使用同一种检查方法，在有条件的情况下，推荐使用MRI作为更准确的客观评估手段；通过MRI检查，一定程度上可以观察肿瘤体积变化、退缩模式以及肿瘤强化形式的动态改变。评估的结果需要参照通用标准，如RECIST 1.1版本进行疗效评估。B超有一定的主观性，尤其是在病灶退缩不明显时，对于病灶长短径的变化评价影响较大。
2.该患者使用TH方案2周期时，尽管B超提示左乳肿块大小不变，左腋窝淋巴结稍增大，按照RESIST 1.1的标准，疗效评价为SD。本病例中选择继续给予TH方案2周期， 共使用了TH方案4周期后，疗效评价为PD，提示该患者对TH方案不敏感，根据耐药的界定，倾向于曲妥珠单抗的原发耐药。此时，谨慎地予以更换化疗药物，坚持抗HER2治疗，参照NeoALTTO以及NeoSphere的研究，果断进行双靶治疗；同时密切监控，一旦无效进展，应果断中转手术，避免失去手术机会。
3.II期的NeoSphere研究5年结果表明，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合双靶向在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR上的优势，并可一定程度转化为DFS的改善（来自探索性描述统计分析）。该病例中更换方案为nab-PHL（白蛋白结合型紫杉醇+拉帕替尼+曲妥珠单抗），由于帕妥珠单抗目前国内不可及，参考NeoALTTO研究选择拉帕替尼加入是合适的。在III期的NeoALTTO研究中，对比对照组紫杉醇+曲妥珠单抗（TH），THL组拥有更高的pCR率，在HR阳性患者中也达到了41.6%。NeoSphere临床研究证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合双靶向在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR上的优势，而且无论PFS，还是DFS，患者都能从联合双靶向新辅助治疗中获益。另外，既往GeparSepto（GBG 69）研究证实了白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）在新辅助治疗中替代传统紫杉醇有利于提高患者病理完全缓解率。因此，我个人赞同本病例中的方案更改。
4.对于存在曲妥珠单抗原发耐药的人群，是否需要重新二次穿刺活检，判断肿瘤细胞坏死情况，以及ki67的变化，以一定程度上佐证影像学疗效评估；另外，分子亚型的重新检测以确认是否存在肿瘤细胞治疗选择压力下的异质性发生；再者，是否可以应用PAM50进行内在分型分析，帮助方案制定，这些都可以进行探讨。
综上所述，在考虑药物可及性的情况下（T-DM1、帕妥珠单抗等均未上市），拉帕替尼是曲妥珠单抗耐药后国内临床的一种现实选择。对于传统的紫杉类药物治疗不敏感的人群，nab-PHL方案用于TH进展后的新辅助治疗，还需要更多更成熟的数据支持。
目前治疗
继续nab-PHL方案（白蛋白结合型紫杉醇400mg+曲妥珠单抗408mg+拉帕替尼1000mg ）化疗2周期。等待疗效评估。
总结
该患者为左乳浸润性癌伴左腋窝淋巴结多发转移，胸小肌深面、胸大小肌间淋巴结多发转移，临床分期cT3N3M0，HER2阳性的luminal B型，ki-67表达量高。新辅助化疗计划使用TH-ECH方案。TH方案化疗2周期后肿块和淋巴结未见缩小，继续TH方案2周期，肿块和腋窝淋巴结较前增大。改换nab-PHL方案2周期后，肿块和腋窝淋巴结明显缩小，目前继续nab-PHL方案2周期，等待评估疗效。
点评3：
1该患者TH方案4周期进展后，更换nab-PHL方案2周期，肿块明显缩小，疗效评价为PR。该患者为局部晚期乳腺癌III期，新辅助治疗的主要目的是获得可手术或更小手术的机会，一旦有效，同意继续使用nab-PHL方案，以获得最大疗效，获得更安全的手术切除，更小范围的切除，甚至保乳。如果有效则继续nab-PHL方案治疗，结合既往的临床研究，nab-P使用通常在4-6周期；如果nab-PHL方案无效，应果断中转手术，借助皮瓣技术及后期放疗实现局部控制。
2.从这个病例，可以延伸出另外的思考。在新辅助化疗后，如果有效但没有达到pCR， 手术后如何强化治疗？对于HER2阴性尤其三阴性患者，有CREATE研究可以借鉴，而对于HER2阳性患者，目前尚缺乏临床试验数据。对于存在肿瘤残余负荷较多的患者，是予以单纯观察，或继续前面有效的治疗方案？还是改变为口服化疗（如卡培他滨）联合双靶，抑或卡培他滨联合拉帕替尼，或者直接给予内分泌治疗联合靶向治疗？在不致于导致很大毒性的情况下，这些“强化”治疗是否可以实施？哪种或为更加适合？同时，基于ExteNET研究，特别对于激素受体阳性的HER2阳性乳腺癌，运用来那替尼的强化是获益的，将来可及情况下，是否可以用到这个患者？在缺乏直接的临床试验证据背景下，这些策略经过患者沟通后，是否可以实现个体化的治疗？这些现实考虑，都亟待解决。
3.这是个基于指南规范，同时又基于临床现实合理调整的成功病例，很有启示。总的来说，这位患者在新辅助阶段初次使用曲妥珠单抗后，确认为不敏感人群，也在一定程度上表明，即使是可手术乳腺癌，通过新辅助治疗平台获得药物敏感信息，不仅可行，也有助于药物优选。同时，借鉴双靶新辅助治疗的研究，一开始就应用双靶，而不是等曲妥珠单抗无效后再被动实施，是可选策略，当然，根据临床病理以及未来的分子标记物选择双靶获益优势人群，将更好选择人群，避免过度治疗。目前帕妥珠单抗即将在国内上市，拉帕替尼可及，双靶治疗越来越接近临床应用。对于不可逆的TKI-吡咯替尼，我们也期待其在新辅助治疗中的前瞻性试验数据，确认临床使用的可行性。
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