盘点:耳鼻喉与遗传研究进展

2018-09-25 AlexYang MedSci原创

【1】Cytokine:中国汉族人口中,与过敏性疾病位点和儿童过敏性鼻炎相关的16个全基因组关联研究相关性分析 过敏性鼻炎(AR)是儿童中最常见的呼吸道疾病之一。它是由遗传因素和环境因素组合引起的。中度到重度AR能够降低儿童的生活品质和社交表现。最近,有研究人员调查了是否已经报道的全基因组关联研究(GWAS)中的过敏性疾病位点的多样性与汉族儿童AR和AR症状严重度相关。研究发现,在E


过敏性鼻炎(AR)是儿童中最常见的呼吸道疾病之一。它是由遗传因素和环境因素组合引起的。中度到重度AR能够降低儿童的生活品质和社交表现。最近,有研究人员调查了是否已经报道的全基因组关联研究(GWAS)中的过敏性疾病位点的多样性与汉族儿童AR和AR症状严重度相关。

研究发现,在EMSY区域,与AA和CC基因型相比,rs7130588_AG和rs7927894_CT均与AR风险的显著增加相关(分别为1.75倍和1.50倍),特别是在中度到重度AR中更具有特异性。在调整错误发现率(FDR)且调整后风险比1.818和95%置信区间(CI)为1.240-2.664(PFDR=0.0349)后,在多重校正加性模型中,rs7130588基因型在案例和对照中的差异仍旧具有统计学显著性。rs7130588_G等位基因只与高风险中度到重度AR相关(1.85-fold, Page and gender_adjustment=0.003)。与TT基因型相比,在IL4位点的rs2227284_TG基因型与AR风险0.65倍的减少显著相关。 研究人员同样发现了rs2227284_G等位基因在不同严重度AR中的保护性作用。单倍型分析表明了AR风险的显著增加与单倍型G-T-T(rs7130588-rs2155219-rs7927894)相关,并且单倍型C-G-C(rs2243250-rs2227284-s2243290)具有保护性作用。

最后,研究人员指出,EMSY和IL位点可以考虑作为儿童AR的遗传标记。


最近,有研究人员在中国工人中探究了DNMT1和DNMT3A多样性对噪音诱导听力损失(NIHL)易感性的影响。

研究总共包括了2689名工业工人,他们均来自一个单独的纺织工厂。研究人员收集了静脉血液,并通过专家医生对调查问卷和纯音听觉测试进行了采集和分析。研究人员对527名NIHL患者和527名对照进行了DNMT1和DNMT3A基因分型,选择的SNPs包括 rs7578575, rs749131, rs1550117和rs2228611。之后,研究人员评估了基因型和主要影响以及它们之间的互作关系。研究表明, rs749131中的GG基因型、rs1550117和rs2228611中的AG/GG基因型(让步比(OR)分别为1.87, 2.57和1.98),以及rs7578578-rs749131-rs1550117-rs2228611的单倍型AGGG和TGGA(OR分别为1.35和1.56)与中国人口NIHL风险的增加相关。多因素降维分析表明了rs7578575, rs749131和rs2228611之间的互作且与NIHL风险的增加相关(OR=1.63)。

最后,研究人员指出,DNMT1和DNMT3A基因中 rs749131 G, rs1550117 G和rs2228611 G遗传多样性在中国人口中与NIHL风险的增加相关,并且有作为噪音接触工人生物标记的潜力。


对以色列北部阿拉伯人口来说,很多代人都居住在社区中,并且近亲结婚且家族庞大。这些社区的人们对了解隐性性状遗传学方面非常合作并提供相关信息。最近,有研究人员在该群体中研究了听力损失的遗传学情况,并从46个村庄中评估了168个家庭。

研究人员对所有的家庭有关听力损失的经典变异基因进行了Sanger测序,并且对13个家庭通过靶标基因HEar-Seq对所有的已知的听力损失基因进行了进一步的评估。研究发现,168个家庭中的34个家庭耳聋症状(20%)可以通过 GJB2, SLC26A4或者OTOF基因中的变异来解释。在13个利用HEar-Seq测序的家庭中,有6个家庭的耳聋可以通过 SLC26A4, MYO15A, OTOG, LOXHD1和TBC1D24基因的有害变异来解释。在一些对听力很关键的基因中,解释其相关变异是非常困难的,也许影响了剪接作用,因为这些基因在可利用的组织中均未表达。为了解决MYO15A可能的剪接本变异,研究人员利用微基因转染到HEK293细胞进行了评估。结果阐释了外显子的缺失MYO15A c.9083+6T>A和内含子的保留MYO15A c.8340G>A。

最后,研究人员指出,在该群体中听力损失遗传研究反应了听力损失的遗传异质性,且合成技术在评估可能的在可利用组织中不表达的基因的病理变异中是非常有用的。


遗传听力损失(HHL)和年龄相关的听力损失(ARHL)是2中主要的感官疾病,世界范围内影响着数百万的人群。尽管人们做了很多努力,新的HHL基因和ARHL遗传风险因子仍旧需要鉴定。

最近,研究人员为了弥补上述缺陷,进行了一个大规模的基因组筛选,利用的是二代测序技术。全外显子组测序在一个3代意大利HHL家庭中进行,在464名ARHL患者中进行靶向重测序。研究人员在SPATC1L中检测到了3个变异:HHL家庭中的一个无义等位基因和2名无相关ARHL患者中的一个移码插入和错义突变。所有变异的计算机建模表明了对其蛋白自身的稳定性造成了很大的影响,很可能导致有害的影响,并且导致蛋白缩短。在小鼠内耳中表达Spatc1l之后,研究人员在体外试验中确定了分子模型的结果。最后,研究发现,高加索人和中亚人群体的基于群体的候选基因统计研究阐释了SPATC1L与正常的听力功能在和中度听力频率时显著相关。

最后,研究人员指出,他们文章中的遗传数据与相关的功能证据一起,表明了SPATC1L在听力功能的听力损失中具有作用。


LHFPL5能够引起常染色体隐性非综合征听力损失。最近,研究人员对7个巴基斯坦家庭进行了鉴定,并定位到了 6p21.31,且包含LHFPL5基因;并利用来自于上述7个家庭中听力损失和不受听力损失影响的成员样本对LHFPL5进行了Sanger测序。

研究发现,在鉴定到的变异中,有2个是新的:一个错义突变 c.452G>T (p.Gly151Val)和一个剪接变异(c.*16+1G>A),这两个变异均在2个家庭中检测到。2个已知的变异:c.250delC (p.Leu84*)和c.380A>G (p.Tyr127Cys)分别在2个家庭和1个家庭中检测到。另外,研究发现,核苷酸 c.452G和c.*16+1G以及氨基酸残基p.Gly151 具有很强的进化保守性。生物信息分析预测了这些变异是有害的。还预测了剪接位点 (c.*16+1G>A) 能够影响mRNA前体剪切和3'-UTR中5'供体剪接位点的丢失。进一步的分析支持了下游357bp的一个神秘的剪接位点的激活,从而导致了一个扩展的3'-UTR且具有额外的调控位点。

最后,研究人员指出,他们在LHFPL5中鉴定了2个新的变异,还包括了能够通过扩展的3'-UTR影响mRNA前体剪接和调控的特异性3'-UTR剪接位点变异。


听力损失是一种明显的公共健康问题,在世界范围内影响着超过2.5个亿的人口。遗传和环境因素都与听力损失有关系,但是在许多案例中,潜在的细胞病理生理情况还没有很好的理解,这对未来的进一步的研究非常关键。

最近,有研究人员发现,Tmtc4基因的去激活能够在小鼠中引起获得性听力损失,且该基因在小鼠耳蜗中广泛表达。进一步研究发现,Tmtc4能够在内质网中富集,并且能够调控钙离子动态和未折叠蛋白响应(UPR)。基于UPR和听力损失之间的遗传联系,研究人员阐释了更加常见的噪音诱导的听力损失(NIHL)与UPR之间具有直接的联系。这些试验结果也表明了一种新的治疗方法。另外,研究人员还阐释了在小鼠模型中,小分子UPR和压力响应调控子ISRIB(整合胁迫响应抑制剂),能够激活eIF2B来预防NIHL。更多的是,在反向遗传互补方法中,研究人员还阐释了Tmtc4和Chop的纯合失活要比单独敲除Tmtc4听力损失更轻。

最后,研究人员指出,他们的研究阐释了听力损伤的一种新的机制,并且强调一种人类听力损失潜在的治疗方法。


在耳蜗和前庭毛细胞中,Tmc1和Tmc2对感觉转导是需要的。Tmc1纯合小鼠表现为耳聋,纯合Tmc小鼠具有正常听力,双纯合Tmc1和Tmc2小鼠患有耳聋和永久性前庭功能障碍。这些表型与它们不同的时空表达模式一致。Tmc1在耳蜗和前庭毛细胞中稳定表达,然而,Tmc2表达在耳蜗毛细胞中瞬时表达,而在前庭毛细胞中稳定表达。

最近,有研究人员基于这些发现,假设在成熟耳蜗毛细胞中稳定Tmc2表达能够恢复纯合Tmc1小鼠的听觉功能。为了在成熟耳蜗听毛细胞中表达Tmc2,研究人员构建了一个转基因小鼠株系-Tg[PTmc1::Tmc2],即Tmc2的全场cDNA在Tmc启动子控制下进行表达。研究发现,尽管听觉阈值随着年龄而提高,Tg[PTmc1::Tmc2]转基因能够轻微但是显著地恢复年轻Tmc1小鼠的听力。听觉阈值的提高与内耳毛细胞感觉转导退化和外毛细胞功能的丧失有关。尽管感觉转导在外毛细胞中仍旧保留,它们的静纤毛最终也要退化。

最后,研究人员指出,他们的结果表明Tmc1和Tmc2在成熟耳蜗听毛细胞中具有不同的作用和需求。

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