盘点:听力损失相关机制

2020-05-29 AlexYang MedSci原创

【1】Clin Genet:61个遗传非综合征听力损失埃及家庭的综合分子分析

【1】Clin Genet:61个遗传非综合征听力损失埃及家庭的综合分子分析 

非综合征听力损失是一种极度异质性障碍。因此,临床诊断非常具有挑战性,尤其是不同群体之间听力损失病因学的差异。

最近,有研究人员尝试阐释了61个埃及家庭听力损失的遗传基础。研究人员在25个家庭中进行了连锁分析来进行预筛选,从而确定候选基因的靶向测序区域,研究人员前后鉴定了12个和94个与听力损失有关的基因,并进行了大规模平行测序(MPS),诊断产出分别占比36%和75%。研究人员在4个家庭(79%)中鉴定了病因变异,包括了23个不同的基因,且主要分布在MYO15A (15.3%)、SLC26A4 (9.7%)、GJB2 (8.3%)和MYO7A (6.4%)中。其中,32个变异为新变异。5个变异在2个、3个甚至4个家庭中同时出现。

最后,研究人员指出,他们的研究为埃及耳聋病人的变异图谱提供了首次的调查结果,揭示了比欧洲人群更少的GJB2变异。研究强调了靶向富集测序结合MPS在诊断异质性疾病中的价值。

【2】PLoS Genet:编码限制性羧基末端结构域的SLC12A2变异体能够引起人类遗传性听力损失 

由于致病基因的遗传异质性,遗传性听力损失的诊断比较有挑战性。到目前为止,仍旧有一些遗传性听力损失相关基因需要鉴定。

最近,有研究人员使用全外显子组分析对3个具有先天性、重度到永久性听力损失家庭中进行了研究,并在1个家庭的5为成员中鉴定了SLC12A2的一个错义突变,且是显性模式;同时还有2例散发性病例,分别为SLC12A2剪接位点变异和错义变异,这些均是听力损失相关的候选位点。更多的是,研究人员还在1个散发性病例中检测到了SLC12A2的一个新错义变异。SLC12A2编码Na+、K+和2Cl-共转运子(NKCC)1,并且在K+富集的内淋巴的稳态中起关键作用。Slc12a2缺陷小鼠具有先天永久性听力损失。所有鉴定的SLC12A2变异均定位在第21个外显子或者其3'剪接位点。体外分析表明了在耳蜗中,剪接位点变异能够产生缺失第21个外显子的SLC12A2 mRNA转录本,并且其表达要比包含第21个外显子的转录本低的多,表明了第21个外显子对SLC12A2的表达具有组织特异性作用。体外功能分析阐释了Cl输入在所有的SLC12A2变异体中减少。免疫组化分析阐释了SLC12A2定位在耳蜗中一些类型细胞的细胞膜上,包括了对内淋巴稳态很重要的边缘细胞。

最后,研究人员指出,他们的研究表明了能够影响SLC12A2转录的第21个外显子变异与人类遗传性听力损失相关。

【3】Int J Mol Sci:噪音诱导听力损失中基因沉默诱导的TNFα阻断效应新认识 

噪音暴露是获得性听力损失的第二大诱因,并且研究人员发现肿瘤坏死因子α(TNFα)参与了上述过程。在试验性噪音诱导听力损失中,Tnfα基因沉默对TNFα代谢途径相关基因的表达情况的影响尚未有研究。

研究人员对Wistar小鼠的单只耳朵通过跨鼓室给药进行了Tnfα小干扰RNA预处理(siRNA),该过程在小鼠接触白噪音(120dBSPL处理3小时)24小时前进行。在24小时的噪音暴露后,研究人员分析了相关参数并用RT-PCR评估了TNFα代谢途径相关基因的表达。研究发现,与没有进行siRNA处理的小鼠相比,基因沉默小鼠的电生理阈值和波振幅均保留。而抗凋亡基因表达上调,促凋亡基因表达下调。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了基因沉默进行TNFα阻断对预防噪音诱导的听力损失是有用的。

【4】Ann Neurol:GGPS1变异能够引起肌萎缩/听力损失/卵巢功能不全综合征 

早发肌肉萎缩症与感音神经性耳聋和原发性卵巢功能不全的相关性最初在2名兄弟姐妹中鉴定,并随后在另外一些患者中有类似的发现,但迄今为止仍旧没有详细的描述。最近,有研究人员阐释了该现象的遗传和分子发病机制。

研究共包括了6个家庭中的11名患者,在GGPS1特异的结构域中存在5个不同的双等位突变。在甲羟戊酸/异戊二烯途径中,GGPS1编码香叶酰二磷酸合酶,能够催化基焦磷酸(GGPP)的合成。香叶蛋白脂质前体包括小GTPase。出了1名患者之外,其他所有患者均有先天性感音神经性耳聋和近端无力,所有的青春期后的女性具有原发性的卵巢功能不全。在最严重的案例中,自噬物质的超微结构证据和大的线粒体表明肌肉组织营养不良。另外,患者来源的肌源性细胞激光损伤后膜愈合延迟,而GGPS2基因中的一个突变(Y259C)小鼠能够导致产前死亡。

最后,研究人员指出,GGPS1变异的鉴定确定了肌肉萎缩、听力损失和卵巢功能不全发病的一个特异的方式。

 

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    2020-05-31 ysjykql
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    2020-05-29 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

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