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为什么有些新冠病毒感染病例比其他病例更严重?部分数据的反思

2020-2-28 作者:小通   来源:生物通 我要评论0
Tags: 新冠病毒  感染  严重  受体  

为什么有的患者轻症而有的患者发展到危重症?为什么男性死亡率高于女性?为什么新冠病毒和SARS会导致更严重的疾病?不搞清楚这背后的机制,下一次疾病爆发我们将仍会陷入同样的困境。文章呼吁持续投入资金到基础研究。



据The Scientist报道,新冠病毒(SARS-CoV-2)感染患者之间的病情差异很大。根据中国疾病预防控制中心发布的最新数据,绝大多数患者为轻症患者,表现为轻度肺炎的感冒样症状,甚至有无症状患者传播案例。新加坡的“佛系抗疫”效果令人惊讶。然而,新冠病毒确诊病例中有14%是“严重”的,涉及严重的肺炎和呼吸急促,有5%的确诊患者发展为呼吸衰竭,败血性休克和/或多器官衰竭的“严重病例”,部分导致死亡。确诊病例中约有2.3%患者死亡——许多专家认为由于部分轻症患者无法诊断/漏诊,这个死亡率有可能被高估了。根据媒体报道的信息综合,死亡患者中老年人和本身有基础病的人占了多数,仍有少部分较为年轻的人。

科学家们正在努力研究为什么有些人感染这种病毒后出现的病情比其他人更严重。哥伦比亚大学邮政公共卫生学院的病毒学家 Angela Rasmussen说:“我认为要弄清楚为什么部分患者比其他人病情更严重的生物学机理,要花很长时间。”

老年人和病人最容易感染严重形式的COVID-19(新冠肺炎)

来自中国的最新数据对近45,000例确诊病例的分析,并且总体上表明,最有可能发展出严重形式的COVID-19的人群是已患有某些基础疾病的人群和老年人。

尽管只有不到1%的健康人死于该疾病,但已患有心血管疾病的COVID-19患者死亡率却是10.5%,已患有糖尿病的COVID-19患者为7.3%,对于患有慢性呼吸系统疾病,高血压或癌症的COVID-19患者死亡率为6%。

80岁或以上的患者风险最高,其中14.8%的80岁以上新冠肺炎患者死亡。世界卫生组织总干事特德罗斯·阿德南·吉布利耶苏斯 (Tedros Adhanom Ghebreyesus)上周表示,除9岁以下的儿童外,每个年龄段都有死亡发生,通常来说,“我们发现儿童中的病例相对较少” 。

新冠肺炎的死亡率随着年龄增长而增加,这种模式与其他一些病毒暴发不同——尤其是1918年的流感大流行中幼儿和20至40岁的人群的死亡率很高。但是,它与SARS和MERS冠状病毒爆发的记录大体上一致,北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家Lisa Gralinski指出。她说:“对于五十岁或六十岁以上,并且还有其他一些健康问题的人,如果不幸暴露于这种病毒,那可能会非常糟糕。”

基于对其他呼吸道病毒的研究,专家得出的假设是,冠状病毒感染是否恶化,取决于个体的免疫反应。爱荷华大学的病毒学家和儿科传染病专家 Stanley Perlman说:“病毒很关键,但宿主的反应至少也一样关键,甚至更重要。”

一旦SARS-CoV-2进入人体呼吸道,它就会感染并在呼吸道内的细胞中繁殖,从而造成损害,从而使免疫系统发挥作用。在大多数人中,它应该引发一波局部炎症,在附近募集免疫细胞以消灭病原体。然后免疫反应减弱,患者康复。

由于尚不完全清楚的原因,某些人(尤其是老人和病人)可能免疫系统功能失调,无法控制对特定病原体的反应。这可能会导致不受控制的免疫反应,触发免疫细胞及其信号分子的过度生产,并导致细胞因子风暴,通常导致大量免疫细胞涌入肺部。Rasmussen说:“彼时患者会出现许多非常严重的炎症性疾病,例如肺炎,呼吸急促,气道炎症等。”

局部炎症可转变为广泛的肺部炎症,然后在人体所有器官产生连锁反应。如果病毒的复制速度快于免疫系统的反应速度,那么还可能导致免疫防御失控。“对于小鼠,我们知道在某些情况下,特别是对于SARS和MERS冠状病毒,病毒复制非常迅速,并且在某些情况下对免疫系统而言是压倒性的,” Perlman说。

这还是很难解释为什么有的年轻健康的人也会死于这种疾病——例如,李文亮,这位34岁的医生曾因为在有关部门公布前就在同学群中透露有患者出现类SARS病毒感染而被有关部门训诫且广泛报道,在工作中感染病毒数周后死亡,引发人们深切哀悼。

遗传因素和环境风险因素可能有助于解释感染的严重性。过往在其他类型病毒如埃博拉病毒的研究中能够很明显地看到,遗传因素可以显着地影响小鼠模型感染病毒的结果,可研究人员尚未能找出相关的特定基因或变异,更不用说在人中造成不同程度疾病的基因或变异。Rasmussen补充说,诸如吸烟或空气质量之类的环境因素也可能在疾病严重程度中起作用。

许多研究已经深入了解由冠状病毒和其他感染引起的、肺部的系统性炎症——急性呼吸窘迫综合症(ARDS)导致的呼吸衰竭的成因。然而,它到底是怎么发生的,应该如何应对,仍然有待研究。Gralinksi表示“这仍然是一个知之甚少的问题。”

男性可能比女性受COVID-19影响更大

上周发布的新数据中一个令人关注的发现是,尽管男性和女性感染SARS-CoV-2的感染率相当,但男性死于该病的比例更高——男性的死亡率为2.8%,女性为1.7%。尽管数据涵盖了数万名患者,“但仍然不足以确定是否存在性别偏向”。

如果存在偏向性,那就与流行病学家在SARS和MERS爆发期间观察到的一致。例如,在2003 年香港爆发的SARS中,将近22%的受感染男性死亡,而女性患者约占13%。在2017年至2018年间分析MERS,约有32%的男性患者死亡,近26%的女性患者死亡。她推测,这种差异可能与ACE-2受体基因有关:ACE-2受体基因存在于X染色体上,而SARS-CoV-2和SARS病毒都借助ACE-2受体进入宿主细胞。如果这种蛋白质存在某种特定变异会使人更容易感染该病毒,那么拥有2个拷贝X染色体的女性相对更有机会弥补这一不良变异,而男性只能被一个拷贝困住。或者,“可能是男人吸烟倾向性更高,导致他们的肺部已经受到损害。肯定还有更多难解之迷。” Gralinski说。

Perlman的一些研究表明在受SARS感染的小鼠中也存在性别差异,提示雌激素可能具有保护作用:去除受感染雌性小鼠的卵巢或阻断雌激素受体会使小鼠比对照组更容易死亡与感染。这种效应在小鼠中可能比在人类中更为明显。

感染会使人对病毒免疫吗?

患者是否会在SARS-CoV-2感染后产生抗体以保护其免受未来感染?这仍然是一个谜。Gralinski说,对SARS患者康复后约5或10年的调查表明,冠状病毒抗体不会持续很长时间。“他们发现能够识别SARS蛋白的抗体水平很低,甚至没有抗体。” 但是,对于新的冠状病毒,“至少在短期内,我们有望获得一定的免疫力,”她说。

为什么不同的冠状病毒的严重性不同

已知有七种冠状病毒可以感染人。其中四种-229E,NL63,OC43和HKU1-通常会引起感冒,很少会导致死亡。其他三种(MERS-CoV,SARS-CoV和新的SARS-CoV-2)致死率较高而引起全球高度关注——在2003年的SARS导致10%的感染者死亡;在2012年至2019年期间,MERS导致23%的感染者死亡,而SARS-CoV-2目前来看致死率不高但死亡人数超过SARS和MERS之和(目前报道已导致2744人死亡)。 引起普通感冒的病毒通常仅限于侵染上呼吸道,即鼻子和鼻窦。然而,SARS-CoV和SARS-CoV-2(新冠病毒)均能够侵入肺部深处,这可能与更严重的病情有关。

造成这种情况的一个可能原因是SARS-CoV-2病毒通过与人细胞上的ACE-2受体结合以进入细胞。该受体存在于上呼吸道和下呼吸道的纤毛上皮细胞中,以及存在于下呼吸道的肺泡中并产生肺润滑蛋白的II型肺细胞。“ II型肺细胞对肺功能至关重要,因此这就是为什么下呼吸道疾病如此严重的原因之一。” Gralinksi指出。

中国学者的研究报告表明,新的冠状病毒也使用ACE-2受体,这可以某种程度上解释:为什么新冠病毒像SARS一样,比其他四种冠状病毒更致命。其他三种冠状病毒使用不同的受体,而NL63虽然也结合ACE-2受体但亲和力较低,MERS使用完全不同的受体,该受体也存在于下呼吸道中。

要完全理解这些问题,需要花费时间,进行研究,并且需要长期投入资金。投入冠状病毒的资金随着疾病爆发也随着疾病消失而减少。Rasmussen 警告说,病毒从动物到人外溢会引起最初的兴趣激增,然后逐渐减弱直到下一次爆发。 “我希望这一次教训能够让每个人清楚看到,我们确实需要资助这类型的基础研究以了解疾病背后的机制,否则下一次疾病爆发时我们仍然会陷入同样的处境——不管是冠状病毒或者是其他什么。”



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