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1 例 Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析

2019-11-19 作者:边欣怡 柳宛璐 石鑫玮   来源:现代妇产科进展 我要评论0
Tags: Liddle  综合征  

Liddle 综合征( Liddle Syndrome) 又称假性醛固酮增多 症,是一种罕见的单基因致病型高血压,遗传方式为常染色 体显性遗传,遗传学基础是编码 ENaC 的基因( SCNN1B 和 SCNN1G) 发生功能获得性突变,主要特征包括高血压、低钾 血症、低肾素及低醛固酮血症等,常于青少年起病。该病常 有家族聚集性,也存在散发情况,由 Grant Liddle 等于 1963 年首次进行详细描述。现将我们收集的一个家系的临床特 点、基因检测结果及产前诊断报告如下。

1 临床资料

1.1 先证者 女, 33 岁,孕 16+5周,于我院确诊 Liddle 综合 征 15 年。先证者自 13 岁起夜尿增多( 10~ 15 次/晚) ,常有 头痛、呕吐不适,呕吐后头痛自行缓解,未行诊治。2002 年初 体检时发现血压升高,波动于 140~170/90~120mmHg。2002 年 8 月无明显诱因出现双下肢无力,于深圳市人民医院急查 血钾 1.9mmol/L,血压 150/100mmHg。给予补钾治疗症状缓 解后于我院就诊,给予硝苯地平、安体舒通治疗,效果均欠 佳,行肾脏 B 超、肾上腺磁共振均未见明显异常,后给予氨苯 蝶定控制血压,治疗效果好,初步诊断为 Liddle 综合征。 2011 年 12 月 9 日于我院利用 Sanger 测序技术检测 Liddle 综 合征致病关键基因 SCNN1B,发现第 13 号外显子存在 P616S 突变,该突变位于 PPPxY 基序,符合 Liddle 综合征的基因诊 断。2016 年 8 月 12 日先证者于北京协和医院再次验证 SCNN1B exon13 基因,发现存在 c.C1852T 杂合突变,导致其编 码蛋白发生 p.Pro618Ser 错义突变,确诊 Liddle 综合征。
1.2 家系调查 经先证者及家系成员知情同意后进行家系 调查。先证者外祖父母已故,死亡年龄及死因不详。先证者 母亲 40 岁时发现血压升高,偶有无诱因双下肢软瘫症状; 先 证者大舅有高血压病史 15 年,自诉有无诱因双下肢行走无 力一次,休息后自行缓解; 先证者弟弟 20 岁发现血压升高, 波动于 140/90mmHg, 2011 年 11 月于我院就诊,行肝胆脾 胰、腹膜后、肾上腺、肾脏及心脏彩超未见明显异常,尿常规、 尿微量蛋白、肝肾功能未见明显异常,血钾 2.87mmol/L。先 证者母亲、大舅、弟弟行基因检测均发现 SCNN1B 基因第 13 号外显子存在 P616S 突变;此外,先证者父亲、儿子、小舅、大 姨、小姨行 SCNN1B 基因检测该位点均正常。
1.3 妊娠情况 先证者 22 岁结婚, G2P1, 2007 年剖宫产娩 出一活男婴,未表现出 Liddle 综合征相关临床症状。利用一 代测序技术检测 SCNN1B exon13 基因未检出突变。孕期改 用阿米洛利及氯化钾控制血压,现先证者孕 16+5周,产前检 查行 NT、 NIPT 均未见明显异常。

2 结 果

 2.1 遗传咨询 本家系 4 代人中 4 人( II1、 II4、 III3、 III4) 均 有高血压及低钾血症病史( 图 1) ,利用 Sanger 测序技术行 SCNN1B 基因检测发现第13 号外显子存在 P616S 突变,该突 变位于 PPPxY 基序( 图 2A、 B) ,先证者于北京协和医院再次 验证 SCNN1B exon13 基因为 c.C1852T 杂合突变,导致其编 码蛋白发生p.Pro618Ser 错义突变( 图2C) 。该家系4 代中有 2 代 4 人呈临床或亚临床发病,符合常染色体显性遗传,本次 妊娠胎儿患病风险为 50%,建议行产前诊断。
2.2 产前诊断 2018 年 9 月 28 日先证者于我院行羊膜腔 穿刺,送检羊水检测 SCNN1B 基因 c.1852 碱基位点,发现送 检标本存在 c. 1852CT 杂合突变,导致其编码蛋白发生 p.Pro618Ser错义突变( NM_000336) ,提示此胎儿患有 Liddle 综合征( 图 2D) 。再次向先证者及家属进行遗传咨询,告知 此胎儿存在 Liddle 综合征致病关键基因 SCNN1B 突变,患病 概率为 100%,先证者及家属表示理解,要求继续妊娠。







3 讨 论

Liddle 综合征是一种罕见的单基因致病型高血压,它是由编码肾小管上皮细胞钠通道( ENaC) 的基因发生突变引起 的[1]。ENaC 是肾小管上皮细胞中负责 Na+重吸收的通道, 由 SCNN1A、 SCNN1B 和 SCNN1G 基因编码的 αENaC、 βENaC 和 γENaC 三部分组成 [1-2],其中编码 β 和 γ 亚单位的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因功能获得性突变导致了 Liddle 综合征 的发生[3],最常见的是错义突变、无义突变和移码突变[4]。 这些功能性突变导致 ENaC 数增加,对原尿中 Na+和水的重 吸收明显增加,细胞外液增多,血压升高; 同时伴有 K+分泌 增多,重吸收减少,出现低钾血症,严重时导致代谢性碱中 毒;醛固酮和肾素的分泌同样受到抑制[1, 4-5],产生一系列与 之相关的临床症状。Liddle 综合征患者常为青少年起病,典 型临床表现为高血压伴低钾血症,严重时可发生代谢性碱中 毒,同时可能存在低肾素及低醛固酮血症。Liddle 综合征患 者对常用降压药物如氨氯地平、美托洛尔等反应较差,临床 表现与原发性醛固酮增多症相似,故称“假性醛固酮增多 症”。两者在临床上的区别主要在于 Liddle 综合征的血浆醛 固酮水平较低,对于醛固酮抑制剂螺内酯不敏感,对ENaC 抑 制剂,如阿米洛利、氨苯蝶啶等非常敏感[4]。 由于妊娠期血压控制不佳可能导致并发子痫前期、子痫 及胎儿生长受限等不良妊娠结局。Liddle 综合征患者的孕期 管理应受到格外重视,孕前需对高度怀疑为 Lidlle 综合征的 患者进行基因诊断,并向患者告知妊娠子代的再发风险。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传的单基因遗传病,其诊断 是基于对致病基因进行 Sanger 验证或 NGS 测序,当排除其 他继发性高血压疾病后,患者具有青少年起病、高血压、低钾 血症、低醛固酮血症等特征时需尤其重视,并对家系进行调 查。父母一方如果患有 Liddle 综合征,且经基因检测为致病 基因杂合突变,则子代再发风险为 50%。Liddle 综合征的一 线治疗药物为ENaC 抑制剂,如阿米洛利、氨苯蝶啶等。氨苯 蝶啶具有干扰叶酸代谢作用,并可通过胎盘屏障及血乳屏 障,因此,使用氨苯蝶啶进行治疗的患者需在孕前改用阿米 洛利治疗[6]。并且随着孕周增大,母体血容量增加,使用阿 米洛利治疗期间应定期监测血压及血钾情况,调整药物剂 量,必要时加用氯化钾纠正低钾血症。 Liddle 综合征的临床表现与原发性醛固酮增多症等多种 引起高血压的疾病相似,临床上诊断较困难,可能出现漏诊、 误诊。早期对 Liddle 综合征患者进行诊断和治疗可获得最 佳疗效。因此,告知患者妊娠子代发病风险后,可在孕中期 征得患者知情同意,利用羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺技术采取 胎儿样本,并利用 Sanger 测序技术进行产前诊断,判断胎儿 是否携带致病基因。患病胎儿出生后,尽早对其进行监测和 治疗。对于 Liddle 综合征患者的分娩方式,应于孕晚期对其 血压控制情况、是否有其他妊娠合并症等情况进行综合评 估,不能将 Liddle 综合征作为绝对剖宫产指征。 Liddle 综合征的临床表型具有变异性[1]。北京协和医院的一项回顾分析[7]纳入了该院 2002~2015 年 12 例确诊为 Liddle 综合征的患者。12 例患者均表现为儿童期或青少年 起病的不同程度高血压及低钾血症,部分患者出现肢体无 力、软瘫、心悸等症状。11 例患者针对 SCNN1B 和 SCNN1G 基因进行基因检测,检出 8 处致病位点突变,包括 c.1690CT ( p. Arg564Ter ) 、c. 1696CT ( p. Arg566Ter ) 、c. 1702CT ( p.Gln568Ter ) 、c. 1849CT ( p. Pro617Ser ) 、c. 1853CT ( p.Pro618Leu) 、 c.1806_1807insG( p.Pro603Alafs5) 、 c.1848_ 1849insT ( p. Pro617Serfs5 ) 及 c. 1854 _ 1855insC ( p.Asn619Glnfs3) ,其中 c. 1702CT( p. Gln568Ter) 、 c. 1806 _ 1807insG ( p. Pro603Alafs5 ) 和 c. 1848 _ 1849insT ( p.Pro617Serfs5) 为首次报道。由此发现,不同致病基因突变 个体可存在相同临床表现。2014 年 Gong 等[8]报道的 2 例 SCNN1B 突变位点( p.Arg566 and p.Arg597Profs607) 的家系 中,通过比对同一家系中不同患者的临床表现,认为同一家 系中同一致病基因突变的不同个体,其临床表现不完全相 同。Liddle 综合征临床表型的差异性可能与多种因素有关, 如致病基因的表达程度、环境因素及饮食习惯等[9]。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传性疾病,临床诊断较 为困难,应尽早对可疑患者进行家系调查及基因诊断,并于 孕前向患者告知其遗传方式及子代发病风险。孕中期行产 前诊断可早期发现胎儿是否患病,并对患病胎儿及早进行监 测与治疗。

参考文献略。

原始出处:

边欣怡,柳宛璐,石鑫玮,乔福元等,1 例 Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析[J],现代妇产科进展,2019,28(12):958-960.



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