1 例 Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析

Liddle 综合征( Liddle Syndrome) 又称假性醛固酮增多 症，是一种罕见的单基因致病型高血压，遗传方式为常染色 体显性遗传，遗传学基础是编码 ENaC 的基因( SCNN1B 和 SCNN1G) 发生功能获得性突变，主要特征包括高血压、低钾 血症、低肾素及低醛固酮血症等，常于青少年起病。该病常 有家族聚集性，也存在散发情况，由 Grant Liddle 等于 1963 年首次进行详细描述。现将我们收集的一个家系的临床特 点、基因检测结果及产前诊断报告如下。

1．1 先证者 女， 33 岁，孕 16+5周，于我院确诊 Liddle 综合 征 15 年。先证者自 13 岁起夜尿增多( 10～ 15 次/晚) ，常有 头痛、呕吐不适，呕吐后头痛自行缓解，未行诊治。2002 年初 体检时发现血压升高，波动于 140～170/90～120mmHg。2002 年 8 月无明显诱因出现双下肢无力，于深圳市人民医院急查 血钾 1．9mmol/L，血压 150/100mmHg。给予补钾治疗症状缓 解后于我院就诊，给予硝苯地平、安体舒通治疗，效果均欠 佳，行肾脏 B 超、肾上腺磁共振均未见明显异常，后给予氨苯 蝶定控制血压，治疗效果好，初步诊断为 Liddle 综合征。 2011 年 12 月 9 日于我院利用 Sanger 测序技术检测 Liddle 综 合征致病关键基因 SCNN1B，发现第 13 号外显子存在 P616S 突变，该突变位于 PPPxY 基序，符合 Liddle 综合征的基因诊 断。2016 年 8 月 12 日先证者于北京协和医院再次验证 SCNN1B exon13 基因，发现存在 c．C1852T 杂合突变，导致其编 码蛋白发生 p．Pro618Ser 错义突变，确诊 Liddle 综合征。

1．2 家系调查 经先证者及家系成员知情同意后进行家系 调查。先证者外祖父母已故，死亡年龄及死因不详。先证者 母亲 40 岁时发现血压升高，偶有无诱因双下肢软瘫症状; 先 证者大舅有高血压病史 15 年，自诉有无诱因双下肢行走无 力一次，休息后自行缓解; 先证者弟弟 20 岁发现血压升高， 波动于 140/90mmHg， 2011 年 11 月于我院就诊，行肝胆脾 胰、腹膜后、肾上腺、肾脏及心脏彩超未见明显异常，尿常规、 尿微量蛋白、肝肾功能未见明显异常，血钾 2．87mmol/L。先 证者母亲、大舅、弟弟行基因检测均发现 SCNN1B 基因第 13 号外显子存在 P616S 突变;此外，先证者父亲、儿子、小舅、大 姨、小姨行 SCNN1B 基因检测该位点均正常。

1．3 妊娠情况 先证者 22 岁结婚， G2P1， 2007 年剖宫产娩 出一活男婴，未表现出 Liddle 综合征相关临床症状。利用一 代测序技术检测 SCNN1B exon13 基因未检出突变。孕期改 用阿米洛利及氯化钾控制血压，现先证者孕 16+5周，产前检 查行 NT、 NIPT 均未见明显异常。

 2．1 遗传咨询 本家系 4 代人中 4 人( II1、 II4、 III3、 III4) 均 有高血压及低钾血症病史( 图 1) ，利用 Sanger 测序技术行 SCNN1B 基因检测发现第13 号外显子存在 P616S 突变，该突 变位于 PPPxY 基序( 图 2A、 B) ，先证者于北京协和医院再次 验证 SCNN1B exon13 基因为 c．C1852T 杂合突变，导致其编 码蛋白发生p．Pro618Ser 错义突变( 图2C) 。该家系4 代中有 2 代 4 人呈临床或亚临床发病，符合常染色体显性遗传，本次 妊娠胎儿患病风险为 50%，建议行产前诊断。

2．2 产前诊断 2018 年 9 月 28 日先证者于我院行羊膜腔 穿刺，送检羊水检测 SCNN1B 基因 c．1852 碱基位点，发现送 检标本存在 c． 1852CT 杂合突变，导致其编码蛋白发生 p．Pro618Ser错义突变( NM_000336) ，提示此胎儿患有 Liddle 综合征( 图 2D) 。再次向先证者及家属进行遗传咨询，告知 此胎儿存在 Liddle 综合征致病关键基因 SCNN1B 突变，患病 概率为 100%，先证者及家属表示理解，要求继续妊娠。

Liddle 综合征是一种罕见的单基因致病型高血压，它是由编码肾小管上皮细胞钠通道( ENaC) 的基因发生突变引起 的［1］。ENaC 是肾小管上皮细胞中负责 Na+重吸收的通道， 由 SCNN1A、 SCNN1B 和 SCNN1G 基因编码的 αENaC、 βENaC 和 γENaC 三部分组成 ［1－2］，其中编码 β 和 γ 亚单位的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因功能获得性突变导致了 Liddle 综合征 的发生［3］，最常见的是错义突变、无义突变和移码突变［4］。 这些功能性突变导致 ENaC 数增加，对原尿中 Na+和水的重 吸收明显增加，细胞外液增多，血压升高; 同时伴有 K+分泌 增多，重吸收减少，出现低钾血症，严重时导致代谢性碱中 毒;醛固酮和肾素的分泌同样受到抑制［1， 4－5］，产生一系列与 之相关的临床症状。Liddle 综合征患者常为青少年起病，典 型临床表现为高血压伴低钾血症，严重时可发生代谢性碱中 毒，同时可能存在低肾素及低醛固酮血症。Liddle 综合征患 者对常用降压药物如氨氯地平、美托洛尔等反应较差，临床 表现与原发性醛固酮增多症相似，故称“假性醛固酮增多 症”。两者在临床上的区别主要在于 Liddle 综合征的血浆醛 固酮水平较低，对于醛固酮抑制剂螺内酯不敏感，对ENaC 抑 制剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等非常敏感［4］。 由于妊娠期血压控制不佳可能导致并发子痫前期、子痫 及胎儿生长受限等不良妊娠结局。Liddle 综合征患者的孕期 管理应受到格外重视，孕前需对高度怀疑为 Lidlle 综合征的 患者进行基因诊断，并向患者告知妊娠子代的再发风险。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传的单基因遗传病，其诊断 是基于对致病基因进行 Sanger 验证或 NGS 测序，当排除其 他继发性高血压疾病后，患者具有青少年起病、高血压、低钾 血症、低醛固酮血症等特征时需尤其重视，并对家系进行调 查。父母一方如果患有 Liddle 综合征，且经基因检测为致病 基因杂合突变，则子代再发风险为 50%。Liddle 综合征的一 线治疗药物为ENaC 抑制剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等。氨苯 蝶啶具有干扰叶酸代谢作用，并可通过胎盘屏障及血乳屏 障，因此，使用氨苯蝶啶进行治疗的患者需在孕前改用阿米 洛利治疗［6］。并且随着孕周增大，母体血容量增加，使用阿 米洛利治疗期间应定期监测血压及血钾情况，调整药物剂 量，必要时加用氯化钾纠正低钾血症。 Liddle 综合征的临床表现与原发性醛固酮增多症等多种 引起高血压的疾病相似，临床上诊断较困难，可能出现漏诊、 误诊。早期对 Liddle 综合征患者进行诊断和治疗可获得最 佳疗效。因此，告知患者妊娠子代发病风险后，可在孕中期 征得患者知情同意，利用羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺技术采取 胎儿样本，并利用 Sanger 测序技术进行产前诊断，判断胎儿 是否携带致病基因。患病胎儿出生后，尽早对其进行监测和 治疗。对于 Liddle 综合征患者的分娩方式，应于孕晚期对其 血压控制情况、是否有其他妊娠合并症等情况进行综合评 估，不能将 Liddle 综合征作为绝对剖宫产指征。 Liddle 综合征的临床表型具有变异性［1］。北京协和医院的一项回顾分析［7］纳入了该院 2002～2015 年 12 例确诊为 Liddle 综合征的患者。12 例患者均表现为儿童期或青少年 起病的不同程度高血压及低钾血症，部分患者出现肢体无 力、软瘫、心悸等症状。11 例患者针对 SCNN1B 和 SCNN1G 基因进行基因检测，检出 8 处致病位点突变，包括 c．1690CT ( p． Arg564Ter ) 、c． 1696CT ( p． Arg566Ter ) 、c． 1702CT ( p．Gln568Ter ) 、c． 1849CT ( p． Pro617Ser ) 、c． 1853CT ( p．Pro618Leu) 、 c．1806_1807insG( p．Pro603Alafs5) 、 c．1848_ 1849insT ( p． Pro617Serfs5 ) 及 c． 1854 _ 1855insC ( p．Asn619Glnfs3) ，其中 c． 1702CT( p． Gln568Ter) 、 c． 1806 _ 1807insG ( p． Pro603Alafs5 ) 和 c． 1848 _ 1849insT ( p．Pro617Serfs5) 为首次报道。由此发现，不同致病基因突变 个体可存在相同临床表现。2014 年 Gong 等［8］报道的 2 例 SCNN1B 突变位点( p．Arg566 and p．Arg597Profs607) 的家系 中，通过比对同一家系中不同患者的临床表现，认为同一家 系中同一致病基因突变的不同个体，其临床表现不完全相 同。Liddle 综合征临床表型的差异性可能与多种因素有关， 如致病基因的表达程度、环境因素及饮食习惯等［9］。 Liddle 综合征为常染色体显性遗传性疾病，临床诊断较 为困难，应尽早对可疑患者进行家系调查及基因诊断，并于 孕前向患者告知其遗传方式及子代发病风险。孕中期行产 前诊断可早期发现胎儿是否患病，并对患病胎儿及早进行监 测与治疗。

参考文献略。

原始出处：

边欣怡，柳宛璐，石鑫玮，乔福元等，1 例 Liddle 综合征遗传咨询及产前诊断的临床分析[J],现代妇产科进展，2019，28（12）：958-960.