盘点：近期PNAS杂志研究进展汇总
2016-11-06 MedSci MedSci原创
近期PNAS杂志有哪些值得一看的研究，小编为您盘点。【1】PNAS：重大临床意义！全身麻醉后立即苏醒的新方法MIT和麻省总院的研究人员研究了人们恢复意识的机制，在患者全身麻醉后快速唤醒的疗法上又进了一步。相关论文发表在10月25日的PNAS上，研究人员指出：激活中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元在全身麻醉中产生积极的苏醒作用。研究人员还发现，利他林可改善麻醉带来的，在呼吸功能方面的不利影响
近期PNAS杂志有哪些值得一看的研究，小编为您盘点。
【1】PNAS：重大临床意义！全身麻醉后立即苏醒的新方法
MIT和麻省总院的研究人员研究了人们恢复意识的机制，在患者全身麻醉后快速唤醒的疗法上又进了一步。相关论文发表在10月25日的PNAS上，研究人员指出：激活中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元在全身麻醉中产生积极的苏醒作用。
研究人员还发现，利他林可改善麻醉带来的，在呼吸功能方面的不利影响。激活这种细胞是神经元非常小的选择子集，却是一个完全反转的行为，使得这是一篇非常重要的文章。研究人员目前正在进行进一步试验，确定麻醉后使用利他林，是否让小鼠的认知功能完全恢复。他们还正在开展利他林的人体试验，确认其能够加速从全身麻醉中恢复。（文章详见--PNAS：重大临床意义！全身麻醉后立即苏醒的新方法）
【2】PNAS：为什么丙肝疫苗难研发？或与一病毒蛋白有关
丙肝是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，呈全球性流行，影响着全球1.3至1.5亿人口的健康。每年新增感染病例约300万-400万，每年因丙肝死亡的人数有35万-50万人。在我国，有超过4000万人携带该病毒，而且慢性丙肝已经成为引发肝硬化、肝癌的常见且最重要的病因之一。
近期，美国斯克利普斯研究所（TSRI）的研究团队找到了疫苗研发难以成功的原因之一。他们发现，一种关键的病毒蛋白是阻挠疫苗研发的重要因素。相关研究成果于10月24日发表在PNAS期刊，有望为丙肝疫苗的研发提供新思路。
这一关键因子就是HCV病毒的包膜蛋白E2。这一最新研究认为，原先用于疫苗研发的候选蛋白E2表现出太多构象，从而大大降低了疫苗的有效性。Wilson教授表示：“我们希望构建出一种相对并不灵活的蛋白版本，从而获得更好的中和抗体反应，取缔不相干的抗体反应。”（文章详见--PNAS：为什么丙肝疫苗难研发？或与一病毒蛋白有关）
【3】PNAS：在小鼠细胞中利用CRISPR-Cas9技术高效进行基因组编辑
为了利用CRISPR-Cas9基因编辑系统切割基因，人们必需设计一种与靶基因的DNA相匹配的RNA序列。大多数基因具有上百个这样的在基因组中的活性和独特性上存在差异的序列。因此，寻找最佳的序列很难通过手工实现。一种新的“CrispRGold”程序有助科学家们鉴定出最为高效的和最为特异性的RNA序列。这种程序是由德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心科学家Klaus Rajewsky教授领导的一个研究团队开发的。该团队也开发出一种新的已携带Cas9蛋白的模式小鼠。将这种模式小鼠和这些可靠的RNA序列结合在一起导致原代细胞中的基因高效地失活。这就使得研究人员能够发现参与免疫细胞调节的新基因。
这种新的“CrispRGold”程序使得让特定基因失去功能变得更加简单。它寻找确定的DNA靶序列以便鉴定出进行切割的最佳位点并且提示一种在遗传物质上独特的仅运送Cas9蛋白到所需位点上的sgRNA序列然后能够切割靶基因以至于它不能够发挥功能。这种程序是基于实验数据和这些序列的独特性和其他性质而被开发出来的。（文章详见--PNAS：在小鼠细胞中利用CRISPR-Cas9技术高效进行基因组编辑）
【4】PNAS：让抗癌药“歪打正着”的研发策略
多年来，挪威卑尔根大学（University of Bergen）的Karl-Henning Kalland教授和Xisong Ke博士一直致力于研究肿瘤的演进，与在这当中发挥重要角色的细胞间信息传递机制，以找到可以阻断癌细胞间信息交流的潜在药物分子，从而避免癌细胞接受到促使其生长和扩散的信息。为此，他们对上千上万个化学特性已知的小分子进行了测试和筛选，其中既有从传统中药材中分离出的小分子，也有已经获批上市的药物。
这其实代表着近年来在医学领域逐渐兴起的一种研发思路，去挖掘已知药物的新用途，即“老药新用”或“药物重定位”（drug repurposing）。这种策略的好处之一就是，人们对上述药物的耐受性、在人体内的递送特征和动力学早已有了相当的认识，因此可以更有效和更安全地使用这些药物。更重要的是，比起从头开始的新药研发，开发“老药新用”所需的时间和经济成本都要小很多。
虽然这绝不是一件易事，但是我们仍然看到了可喜的突破。最近，Yi Qu和Xisong Ke博士发现，本是作为受体酪氨酸激酶的抑制剂获批上市的肾癌药物axitinib，竟由于一种“脱靶效应”——阻断Wnt/β-catenin信号通路的活性——使其具备了抑制其他类型肿瘤的能力。说白了，这其实就像是一种“歪打正着”。（文章详见--PNAS：让抗癌药“歪打正着”的研发策略）
【5】PNAS：维生素A和C如何擦除细胞记忆？
维生素A和C不只是对我们的健康有益，其还会影响到机体的DNA，日前一项刊登于国际杂志PNAS上的研究论文中，来自巴布拉汉研究所(Babraham Institute)等机构的研究人员通过研究揭示了维生素A和C如何修饰细胞的表观遗传记忆，相关研究或为后期研究者们开发新型再生医学疗法或者对细胞重编程提供一定的思路。
研究者Ferdinand von Meyenn博士指出，维生素A和C都能够单独地促进脱甲基化作用，增强细胞重编程所需的表观遗传记忆的擦除，通过本文研究我们发现维生素A和C增强脱甲基化作用是不同的，但二者却是相互协同作用的。阐明维生素A对TET酶类的效应或许还能够帮助解释为何一部分急性早幼粒白血病患者对一些维生素A联合疗法会产生耐药性，本文研究或许就为后期开发治疗多种疾病的新型疗法提供了一定的研究依据。
最后研究者说道，本文研究或能够促进后期我们在再生医学细胞疗法领域的研究，同时还能够帮助我们理解内在和外在信号如何重塑机体的表观遗传组，当然对于后期我们通过深入研究来完全理解基因组的表观遗传学控制的复杂性也奠定了坚实的基础。（文章详见--PNAS：维生素A和C如何擦除细胞记忆？）
【6】已逝诺奖得主钱永健PNAS新研究成果
10月20日，美国国家科学院院刊PNAS刊发了钱永健研究组的一项学术成果，题为“Laminin targeting of a peripheral nerve-highlighting peptide enables degenerated nerve visualization”。荧光标记的神经结合肽NP41有望减少手术的神经损伤，并促进神经修复。临床转化依靠结合的靶标来评估潜在毒性和理解机制。为了识别靶标，该研究开发了一种受体捕获方法，可使我们能够进行共价标记和识别距离结合配体很近的蛋白质，最终研究将laminin-421和-211确定为NP41结合靶标。
以靶结合活性为基础对分子库进行筛选，通常被用来开发第一代化合物，但随后的靶标识别对于开发具有较高特异性亲和力和较低脱靶结合的改良化合物，是有速度限制的。荧光标记的神经结合肽NP41，可通过噬菌体展示技术被选择出来，可在体内突出加亮外周神经。神经突出加亮，有可能通过促进术中神经识别、减少意外神经切断以及促进受损的神经修复，而改善手术预后结果。
为了能够筛选分子靶标特异性的分子，用于更高的神经对比，识别潜在的毒性，科学家们一直都在寻找NP41的结合靶标。在这项研究中，研究人员利用配体邻近的光致氧化和一个改编版本的糖蛋白TRICEPS LRC，将细胞外基质蛋白laminin-421和-211确定为NP41的结合靶标。这个神经结合肽之前通过噬菌体展示技术得以确定，并被表明可在体内荧光标记神经，并提高手术辨识度，从而有可能减少医源性神经损伤。这一结果解释了NP41高光显示肉眼不可见的高度退化神经的惊人能力，这些神经缺乏髓鞘和轴突，但是包含Laminin丰富的细胞外基质。（文章详见--已逝诺奖得主钱永健PNAS新研究成果）
【7】清华大学颜宁与加州大学合作发表PNAS文章
近期，来自加州大学洛杉矶分校、清华大学生科院与日本、比利时等处的研究人员，发表了题为“Crystal structure of a LacY–nanobody complex in a periplasmic-open conformation”的文章，报道了在无糖状态下一个LacY ww –Nb 9039复合物的X射线晶体结构。相关成果公布在10月19日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。文章的通讯作者是加州大学洛杉矶分校生理学家H. Ronald Kaback，清华大学生科院颜宁教授也参与了此项研究。
在这项研究中，该研究小组描述的是一个双Trp突变（Gly46→Trp/Gly262→Trp）和一个NB之间的一个复合物的X射线晶体结构，在其中观察到了从周质腔到糖结合位点的自由出入。结构确认了生化数据，表明Nb可以纳摩尔级的亲和力，结合到LacY的周质表面，主要是C-末端的六螺旋束。
这种结构很新颖，因为进入糖结合位点的通路是狭窄的，含有半乳糖苷结合位点的中央腔是空的。虽然Phe27可使周质腔变窄，但是糖可自由出入该结合位点。值得注意的是，当结合糖存在或缺乏时，直接参与结合半乳糖苷的侧链仍然位于同一位置。（文章详见--清华大学颜宁与加州大学合作发表PNAS文章）
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