小议仿制药扩大临床药理学的可能性
2019-03-27 刘佳宁 CPhI制药在线
在美国，非专利药占处方药的90%，但支出只占处方药总支出的23%。据估计，从2007年到2015年，由于使用非专利药品而带来的累计节省高达1.67万亿美元。然而，这些非专利即仿制药的存在是基于复杂的"生态系统"网络，包括科技、监管和经济因素多方面及诸因素间的动态相互作用。非专利药对患者或者消费者具有的经济上的优势是由于专业领域科学家、非专利产品开发人员、监管机构、医疗保健提供者和支付方之间的大量互
在美国，非专利药占处方药的90%，但支出只占处方药总支出的23%。据估计，从2007年到2015年，由于使用非专利药品而带来的累计节省高达1.67万亿美元。然而，这些非专利即仿制药的存在是基于复杂的"生态系统"网络，包括科技、监管和经济因素多方面及诸因素间的动态相互作用。非专利药对患者或者消费者具有的经济上的优势是由于专业领域科学家、非专利产品开发人员、监管机构、医疗保健提供者和支付方之间的大量互动形成的。由于仿制药使用的广泛性，这一生态系统负责的仿制药物替代决定的准确性和有效性必须得到坚实的科学基础的支持。就这一问题，多篇文章探讨了仿制药物开发、监管和使用的复杂性，并确定了临床药理学的关键影响点。
药品价格竞争和专利期限恢复法案(公法第98-417号)，非官方称之为"哈奇-韦克斯曼修正案"，规定生产商可以通过提交简略的新药申请（NADAs），在美国获得仿制药生产销售批准。与专利品牌产品(也称为参考药品)相比，一种仿制药必须含有相同的活性药物成分、强度、剂型、给药途径和标签，并具有生物等效性(BE)，符合美国食品和药物管理局(FDA)对药品质量的高标准，以及其他要求。
过去的15年间，仿制药物生态系统有两个关键点逐渐显现。第一点是仿制药物替代治疗的广泛性，主要是出于经济因素和降低医疗成本考虑。第二点是FDA的非专利药品审查流程，正转变为一个由使用者费用支持的监管项目。2003年，仿制药占开出的处方药的54%，FDA的仿制药品办公室有200名审查人员。今天，开出的处方中90%至少包含一种非专利药物。现在有超过1800名工作人员且为专职人员参与FDA对仿制药的监管和科学审查。
在2012年非专利药品使用费修正案(GDUFA I)通过并生效之前，FDA的非专利药品审查是一个资源不足的项目，并随着整个医疗系统中非专利仿制药使用的的增加而面临审查缺失或取缔的危险。
非专利药物开发的增加和随后因简略药物申请途径而激增的上市仿制药物，使得该项目显得尤为紧张不足。GDUFA I提供了可预测的10个月审查时间和监管科学支持，并为FDA提供了资源，以成功实施审查改进和其他监管改进措施。除了简化和合并NADAs的审查目标，GDUFA II(从2017年10月1日开始实施)还增加了关于优先提交的更快的审查项目、发布特定产品指南的指标、复杂的非专利药物产品的会前会议等。新的GDUFA II旨在减少批准周期，加快获得非专利药品的机会，并鼓励竞争。
向使用非专利药品的转变改变了消费者和支付方对药品成本的期望，并导致对促进非专利仿制药品供应的公共政策的广泛兴趣。例如，在2017年，FDA专员宣布了一项药品竞争行动计划，用于减少非专利药品的竞争障碍。该计划将重点放在科学领域和监管领域，FDA可以促使更多的非专利竞争。它包括来自FDA对审查过程效率和可预测性的保证，对复杂仿制药在科学上的重度关注，以及采取诸多监管举措来减少"游戏"。游戏是使用某种监管手段，可能将仿制药的批准推迟到修正案所规定的时间范围之外。
游戏是可能出现的情况，因为仿制药是一个产品生命周期的结果，从最初的新药开发到新药的批准，然后是品牌产品的实际使用，该产品继续进入多个被批准为仿制药的制造商的产品的可用性阶段。这一生命周期平衡了创新激励和从多源化竞争市场获得长期供应的途径。由于这种关联，与专利品牌产品相关的规范、科学和临床(公共卫生)发展可能对仿制产品在药物生命周期后期出现的时间和可用性产生重大影响。对于临床药理学界来说，了解这一生命周期并了解在此生命周期内对药物临床药理学的科学研究如何对非专利药物体系产生重要影响是非常重要的。
Gupta等人研究报道了仿制药物市场的监管和商业复杂性是如何导致价格上涨和仿制药之间竞争缺乏的。这些商业因素对和临床药理学相关的公共卫生有一定影响。作者认为治疗替代(转换使用相同适应症的另一种药物)是对药物价格上涨的一种可能反应。
Greene提供了等效性判定对公共卫生影响的历史背景。他解释说，自1960年代以来，科学家和利益相关者一直在争论药物生物等效性（BE），而这些争论是药物动力学最初发展的关键驱动力。相关专业期刊不断继续着这一积极的科学讨论，探讨新的生物等效性研发方法以协助药品开发和监管决策制定。针对BE的临床终点的点对位研究表明了BE研究设计对药物开发决策的影响。涉及BE计算时，对贝叶斯方法的争论说明，有关BE的问题迫切需要药物产品比较统计方法进行改进。
临床药理学应用于仿制药的一个关键点是在整个产品生命周期内建立与仿制药替代相关的变异性的理解。临床药师明白，如果在两次不同的场合给病人同样的(相同的)药品，可能会观察到不同的结果(即个体自身变异性)。Yu和maliepaard解释了变异性如何影响患者对仿制药物的理解。Zou等人确认了辅料的差异在改变非专利药物产品的生物利用度和药理学方面所起的重要作用。Benet等人指出，品牌药品批次之间的临床药理学可能存在显著差异(这些差异是可接受的)，这对如何评估BE提出了挑战。Gagne等人指出，经授权进行的仿制药生产是一种自然实验，允许科学家评估因药品外观不同而引起的变异。方法是告诉患者们，当他们拿到一种除包装外与专利药品相同的药品时，他们正在接受仿制药治疗。"授权仿制药"这一术语最常用来指在其标签上没有商标名称的情况下销售的经批准的品牌药品。除了标签上没有商标外，它是与品牌专利药完全相同的药品。
在药品生命周期中获得的知识可以被用于药品临床药理学的定量描述。这样就可以使用建模和模拟的方法，将我们目前对药物暴露机制和患者及健康受试者的变异性来源的理解结合起来，为我们指出最准确、最敏感和最有效的BE研究设计指标。Zhao等人报道了如何在仿制药物领域中使用建模和模拟工具。基于生理的药代动力学和定量的临床药理学模型利用现有的专利药物产品数据，为有关非专利药物开发和审查决策提供依据。美国食品和药物管理局广泛使用这些工具来建立证明药物产品生物等效于参考列表药物的建议并做出监管审查决定。仿制药商可以利用它们来作出产品开发决策。Mitra给出了生理药物动力学在非专利药物开发中的应用前景。Ducharme等人聚焦于通过一种药物的总体药代动力学(通过一个模型)如何能够开发出一种基于模型的BE研究，该研究比更大、更昂贵的临床终点研究更有效，并且可以重新评估已知的变异性来源。Diliberti等人描述了如何利用新的临床研究设计和统计分析来进行临床终点比较，该方法在仿制药物开发过程中效率更高。
在患病人群中评价非专利药物的同质性、生物等效性和可替代性具有深刻的科学复杂性。这一科学复杂性与社会监管调控和经济环境相互作用。例如，每年FDA的非专利药品审批收到约1000份新提交的申请和答复超过3000份受控信函(应用程序提交之前的书面药品开发问题)，并且有超过1600份产品专用指南可用于协助特定专利药物的仿制药开发。这些事件对专利药物和非专利药物开发人员都有科学、监管和经济层面的影响，并决定患者何时可以获得仿制药。从事这一领域工作的临床药理学家对公共健康具有深远长久的影响力。因为他们可以确保通过最有效、最敏感和最准确的BE研究及时获得非专利药品，并为有关非专利药物替代的正确决定提供科学基础。对于临床药师来说，有无数机会来扩大这些同一性、等价性和可替代性的研究工具的应用，并不断进行改进。这些研究方法的积累不仅在仿制药物领域，在药物和生物产品开发等其他方面都将会起到积极效用。
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