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敢问“桥”在何方——评判CABG动脉桥使用的ART十年结果发表

2019-2-18 作者:朱云鹏,朱嘉希,赵强   来源:NEJM医学前沿 我要评论0
Tags: CABG  动脉桥  

历时十年随访,旨在比较在冠状动脉旁路移植术中,使用双侧还是单侧胸廓内动脉桥血管效果更好的ART(Arterial Revascularization Trial)试验结果终于发表于2019年1月31日一期《新英格兰医学杂志》(NEJM)。在此,我们邀请赵强教授团队对此点评。

冠状动脉旁路移植术(CABG)经历了半个多世纪的发展,主要在手术方式和移植物材料方面有所改进。1980年代左胸廓内动脉(LITA)的使用,显著改善了患者术后的远期生存,从而使之成为“金标准”桥血管。随后的观察性研究发现,使用双侧胸廓内动脉(BITA)和桡动脉(RA),进行多支动脉甚至全动脉化CABG,可以进一步获得更好的桥血管远期通畅和临床预后[1]。然而,由于技术难度高、缺乏循证医学证据,除了LITA以外的第二支动脉桥血管或者多支动脉CABG的使用,无论在欧美还是我国,目前均未普及。

最新的数据显示,多支动脉桥的使用率在澳大利亚接近50%,在欧洲约为12%,在北美约为7%,在我国“中国心外科手术登记注册研究”(CCSR)注册中为6.3%;而使用双侧胸廓内动脉(BITA)的比例,在欧洲约10%,在北美约5%,在我国CCSR中目前为3.2%(数据即将发表于《中国动脉化冠状动脉旁路移植术专家共识》)。

为了验证CABG中使用双侧胸廓内动脉(BITA)相较于使用单侧胸廓内动脉(SITA)的临床结局(全因死亡)优效性,David Taggart等学者在15年前发起了ART(Arterial Revascularization Trial,ISRCTN46552265)研究。它是这一领域目前为止样本最大(3102例)、随访最长(10年)的前瞻性随机对照研究(RCT),其设计方案于2006年发表[2]。ART研究于2007年完成了全部3102例入组随机(SITA组1554例,BITA组1548例),受试者来自澳大利亚、奥地利、巴西、印度、意大利、波兰和英国,北美和中国均没有参加。

ART研究设计者坚持使用全因死亡作为唯一的主要终点。这无疑是最“硬”的临床终点,体现了研究设计者对科学精神的执着;然而,这也将增加研究执行的难度(需要更大的样本量,更长的随访时间)。当时的研究设计主要基于回顾性研究meta分析:单侧胸廓内动脉组(SITA)的10年全因死亡率为25%,而双侧胸廓内动脉组(BITA)的10年全因死亡率为20%(即绝对减少5%的全因死亡率,相对危险度减少20%)。应该说,研究设计者对BITA的优势是充满信心和期待的。

该研究30天和1年结果于2010年发表European Heart Journal[3]:术后30天全因死亡率SITA组1.2%(18/1548) vs BITA组1.2%(19/1537),说明围术期死亡率控制良好,两组无显著差异。但是需二次手术清创重建的胸骨并发症发生率SITA组为0.6%,BITA组为1.9%,即BITA有近3倍的风险。对这一现象的传统解释是,胸廓内动脉是供应胸骨血液的重要血管,获取SITA不太会影响胸骨血供和胸骨切口的愈合,而获取BITA理论上会更严重地影响胸骨血供和胸骨切口的愈合。术后1年全因死亡率SITA组为2.3%(36/1540),BITA组为2.5%(38/1529),两组无显著差异。因为随访时间还短,这些结果并不奇怪。

ART研究5年结果于2016年发表于NEJM[4]:术后5年全因死亡率,BITA组8.7% vs SITA组8.4%,HR 1.04;95% CI,0.81-1.32,P=0.77), 两组无统计学差异。术后5年全因死亡、心肌梗死卒中的复合终点,BITA组为12.2%,SITA组为12.7%,两组也无统计学差异。也就是说在术后5年时,BITA尚完全没有显示出相较于SITA的生存获益优势。这一出人意料的结果公布后,学者们开始对研究的设计和实施细节开展了谨慎的再审视。当然,当时也有比较乐观的学者认为,从既往的回顾性研究数据上看,BITA相较于SITA的生存获益要到术后7-10年才显现,所以期待继续随访至10年的最终结果。

现在,ART研究的10年最终结果来了[5],其随访率高达98%。术后10年全因死亡率:BITA组20.3%(315/1548)vs SITA组21.2%(329/1554);HR 0.96;95% CI,0.82-1.12,P=0.62,无统计学差异。10年复合终点(死亡、心梗和脑卒中)发生率:BITA组24.9%(385/1548)vs SITA组27.3%(425/1554);HR 0.90;95% CI,0.79-1.03,也无统计学差异。此外,在包括是否合并糖尿病,年龄是否>=70岁,是否使用体外循环,是否使用桡动脉(RA),桥血管数是否>=3根,左室射血分数是否>=50%等各项预设的亚组分析中,这些亚组分析结果均与主要结果一致(即均无明显差异)。

ART是一个优效性检验设计而结果阴性的RCT,但对其阴性结果的解读应该慎重。究竟是BITA本身其实就没有优势,还是因为其他因素?研究发起者Taggart本人在2018 欧洲心脏病学会/欧洲胸心外科学会(ESC/EACTS)年会上认为,BITA事实上是有优势的。NEJM随刊述评客观地评价了研究设计和实施过程中出现的“偏倚”[7]。

首先,BITA技术难度更高,对外科医生是个挑战,研究设计时设定的手术医生的经验资质条件(>=50例双侧胸廓内动脉手术经验)较低。结果随机到BITA组的受试者最终有16.4%因外科医生的因素(常常是获取BITA失败),实际上使用了SITA(即方案交叉违背),这无疑会缩小随机化应该显现的两组疗效本身差异。

其次,由于研究设计时的历史局限,没有考虑到RA桥血管的潜在干扰因素,结果随机到SITA组的受试者最终有约21.9%使用了RA桥血管,相应的随机到BITA组的受试者最终有约19.6%使用了RA桥血管。而2018年发表于NEJM的RADIAL研究证实,RA桥血管可以在SITA基础上,显著改善5年临床预后(复合终点,包括全因死亡,心梗、卒中、再次血运重建)。所以,RA桥血管很可能会更大程度上改善随机到SITA组的受试者临床生存,从而缩小与BITA组的疗效差异。

再次,还有或许不应该称为“缺陷”,反而应称为“进步”的干扰因素:研究设计至今,CABG术后二级预防药物治疗学有了长足进展。ART研究中CABG术后二级预防使用率超过了既往所有涉及CABG人群的大型RCT(10年时抗血小板/抗凝使用接近100%,他汀使用90%,β受体阻滞剂使用74%,ACEI/ARB使用72%)。药物二级预防改善了包括整个CABG人群的远期预后,包括减少全因死亡;而这个进步也会潜在地缩小两组的疗效差异(事实上SITA组的10年死亡率21.2%,远低于研究设计假设的25%)。

最后,研究者对数据按实际治疗的事后再分析提示[8],多支动脉桥组(BITA/SITA+RA)相较于单支动脉桥组(SITA),显著减少了10年全因死亡(校正HR,0.81;95% CI,0.68-0.95)。当然必须强调,这样的按实际治疗的事后分析破坏了随机性,属于观察性分析。

ART研究发表后,学界普遍认为从中可以得到以下启示:

1. 使用BITA的CABG可能更适合有经验的外科医生以及有选择性(较年轻,胸骨并发症低危)的患者,在这两个前提满足下,有理由期待BITA较SITA更好的临床结果。

2. 观察性/回顾性研究数据存在不可避免的偏倚,还是要坚持通过RCT研究,获取更坚实的循证依据。

3. 方案交叉违背(crossover)是RCT研究的“大敌”。不严格的研究随机化方案执行,足以让一个耗时15年无数人的努力化为一个“充满争议”的结果。

4. RCT研究是一个需要极大投入的系统工程,要用5年、10年这样的时间跨度来设计、执行一个好的研究。

当然,学界对“桥”的探索研究从来没有停止。ROMA(Randomization of Single vs Multiple Arterial Grafts,NCT03217006)研究[9]是一项比较多支动脉与单支动脉桥的前瞻性、事件驱动、随机、对照、国际多中心的临床研究,已经启动,期待能为“动脉桥”提供信服的循证科学依据。

专家介绍

赵强,现任上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长,心脏中心主任,心脏外科主任。中华医学会心胸外科分会全国常委,上海市医学会心胸外科分会候任主任委员;中国医师协会心血管外科分会全国常委、冠心病外科学组主委和心力衰竭外科学组副主委,上海市医师协会心血管外科分会会长;美国胸外科医师协会(STS)国际会员,国际微创心脏外科协会(ISMICS)会员。上海市医学领军人才,上海市优秀学科带头人。近年来,独立发起牵头国内大型多中心临床研究2项,作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。2018年以第一/通讯作者在JAMA发表SCI论著1篇。另牵头/共同牵头撰写中国冠状动脉外科专家共识3部。

朱云鹏,上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科主治医师,并负责临床研究工作。曾获中华医学会心胸血管外科分会Lilihei奖,美国心脏协会(AHA)“国际青年研究者奖”。欧洲胸心外科协会(EACTS)国际会员。近年来作为项目负责人承担上海市市级临床研究课题1项,作为主要执行研究者参与的国际多中心临床研究9项。作为第一/共同第一作者发表SCI论著3篇(其中JAMA 1篇)。

朱嘉希,上海交通大学医学院附属瑞金医院外科住培基地住院医师。医学博士,毕业于复旦大学上海医学院临床医学八年制专业。以共同第一作者于2018年度美国心脏协会(AHA)年会壁报交流论著摘要,并被Circulation增刊收录。



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