Nat Commun：借助“细胞条形码”！追踪乳腺癌转移的秘密！
2019-02-20 Paris 转化医学网
乳腺癌一直是世界女性之痛，我国最新癌症数据统计显示，乳腺癌是我国女性发病率最高的肿瘤，红颜杀手名副其实了。不过随着医学的进步，尤其是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，5年生存率已经十分可观。但5年远远不够，很多乳腺癌患者相对年轻，乳腺癌的高复发转移仍然是患者治愈路上的拦路虎。日前，刊登在顶级期刊杂志《Nature Communications》上的一篇文章便利用新方法揭示了转移性三阴性乳腺癌患者来源的异种移植物中复
乳腺癌一直是世界女性之痛，我国最新癌症数据统计显示，乳腺癌是我国女性发病率最高的肿瘤，红颜杀手名副其实了。不过随着医学的进步，尤其是Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，5年生存率已经十分可观。但5年远远不够，很多乳腺癌患者相对年轻，乳腺癌的高复发转移仍然是患者治愈路上的拦路虎。日前，刊登在顶级期刊杂志《Nature Communications》上的一篇文章便利用新方法揭示了转移性三阴性乳腺癌患者来源的异种移植物中复杂的来源行为。
早在去年，便有研究人员对三阴性乳腺癌多器官转移过程进行了高分辨率克隆定位。该研究将三阴性乳腺癌初诊时已转移患者治疗前原发乳腺肿瘤移植至小鼠体内，分析肿瘤转移期间的细胞克隆运动过程。通过基因组测序和高度复杂的条形码进行细胞克隆追踪，发现了原发肿瘤及其相应转移之间细胞克隆结构的巨大改变。
各个转移灶可见多克隆播种并且维持低水平的不同亚克隆群。不过，肺、肝、脑转移聚集了高水平的相同亚克隆群，表明原发肿瘤细胞克隆具有使其能够在多器官部位播种并且繁衍的特征。此外，支配多器官转移的细胞克隆基因组谱系相同。
该研究结果表明，少见原发肿瘤亚克隆的分子特征，使其能够在人类三阴性乳腺癌动物移植模型中转移至其他器官播种并繁殖，为进一步探索三阴性乳腺癌的转移和繁殖过程奠定了基础。
细胞条形码允许科学家通过在细胞上放置独特的基因标记或标签来追踪细胞的世系。该技术的一个重要优点是能够并行地跟踪大量不同的细胞及其后代。研究人员将该技术加以改善，使之能够靶向少数驱动转移的细胞变异。
澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的研究人员利用这项新技术，将人肿瘤组织移植到小鼠体内，在细胞水平上对乳腺癌扩散进行了详细研究。追踪探索发现，这些克隆体使它们能够成功传播、播种和生长癌症。
不仅如此，科学家们也使用了新的细胞条形码技术来研究化疗对克隆的影响。他们用捐赠的人体组织来制作小鼠乳腺癌肿瘤模型，同时用顺铂对其进行治疗，顺铂治疗了一个BRCA1突变的PDX模型，清除了50%的远端克隆，这种治疗方法能够缩小肿瘤和单个克隆的大小，但并没有完全杀死它们。所有的克隆，包括那些讨厌的癌症种子，最终都会再次生长，这也是癌症复发的原因。
该研究只用FNA获得的细胞成功建立了三阴性乳腺癌伴多脏器转移的动物模型，用NGS技术比较患者、PDX第一代及第三代的基因突变情况，提示三者基因突变的异质性高度一致。以其中三例多发肺转移灶为例，研究显示转移灶相对于原发灶的亚克隆种类减少，但是各转移灶间相似，并且通过研究常见的转移相关分子通路，并未发现明显的依赖某些特定的通路完成转移。DNA层面未发现原发灶没有而转移灶中存在的突变，RNA层面发现了一些原发灶中不存在而转移灶中存在的RNA，但没有明确的特异性。
通过该技术的追踪探索提示脱落，播种和耐药性的克隆特征是考虑治疗策略设计的重要因素。这个发现将帮助未来的研究人员开发针对乳腺癌的高靶向治疗。
原始出处：
D. Merino，et al.Barcoding reveals complex clonal behavior in patient-derived xenografts of metastatic triple negative breast cancer.Nat Commun.15 February 2019
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