Nat Genet：TET蛋白保证各谱系特异性转录的快速启动
2018-01-04 MedSci MedSci原创
TET蛋白能够避免二价启动子进行甲基化，从而确保分化过程中谱系特异性转录的快速启动。
DNA甲基化是基因转录调控的重要机制，在正常发育以及疾病状态下调控区域的DNA甲基化状态会发生改变。单独在小鼠体内敲除DNA甲基转移酶（Dnmt1，Dnmt3a和Dnmt3b）会导致小鼠胚胎致死或者出生后死亡。正常的发育过程需要主动或被动的DNA去甲基化。TET酶能氧化5-甲基胞嘧啶为5-羟甲基胞嘧啶从而对DNA序列进行甲基化修饰。缺失TET蛋白会导致调控小鼠胚胎和小鼠胚胎干细胞发育相关基因的启动子和增强子DNA序列的高度甲基化。尽管TET基因的失活损害了胚胎的发育和细胞分化，但是由于全局与位点特异性效应的不同导致直接将TET介导的DNA甲基化与转录结果相联系非常困难。
而将TET1，TET2和TET3三个基因敲除的人胚胎干细胞在未分化的状态下主要的启动子都出现了二价状态，但是基因的表达水平并没有出现相应的下降。二价启动子是指在组蛋白3的第4位和第27位赖氨酸均出现了三甲基化。而对二价的PAX6位点进行研究时发现与启动子的高度甲基化有关的DNMT3B的结合位点增多，而这种状态会导致神经分化缺陷以及分化过程中PAX6诱导表达失败。dCas9诱导在TKO hESCs中的位点特异性的去甲基化和全基因组DNMT3B失活能够部分的扭转PAX6启动子区的高甲基化状态，并且能够促进细胞向神经外胚层分化。将全基因组甲基化检测和TET1以及DNMT3B的ChIP-seq分析等结果放在一起分析发现TET蛋白能够避免二价启动子进行甲基化，从而确保分化过程中谱系特异性转录的快速启动。
原文出处：Verma N， Pan H， Doré L C， et al. TET proteins safeguard bivalent promoters from de novo methylation in human embryonic stem cells[J]. Nature genetics， 2018， 50(1)： 83.DOI：10.1038/s41588-017-0002-y
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