Emerg Infect Dis：输血能传播乙脑？你没有看错！！
2018-07-18 吴义城 SIFIC感染官微
乙脑病毒通过猪和鸟类实现自然疫源性循环，并通过库蚊属蚊子（尤其是三带喙库蚊）叮咬传播给人类。人类是乙脑病毒的终末宿主，感染后病毒血症水平低。下文首次对乙脑病毒通过输血传播进行了报道。
编者按：流行性乙型脑炎病毒（JEV）是中国和东南亚特有的一种蚊虫病毒，每年约有67900例病例，虽然只有不到<1％的感染者会引起严重的脑炎，但乙脑导致的死亡率可高达20%-30%，同时幸存者往往存在永久性的神经系统后遗症。乙脑病毒通过猪和鸟类实现自然疫源性循环，并通过库蚊属蚊子（尤其是三带喙库蚊）叮咬传播给人类。人类是乙脑病毒的终末宿主，感染后病毒血症水平低。下文首次对乙脑病毒通过输血传播进行了报道。
香港一起输血导致乙脑院内感染事件调查分析
虫媒传播病毒已成为血液制品的新兴威胁，目前已有4种虫媒传播病毒可通过输血传播：登革热病毒、西尼罗河病毒、森林脑炎病毒、寨卡病毒。此外血制品中曾发现基孔肯雅病毒和乌苏土病毒，表明这两种病毒也可能通过输血传播。本文描述了一起院内感染乙脑病毒的肺移植患者，并随之针对感染来源及暴发情况开展的相关调查。
材料与方法
香港大学附属玛丽女王医院是一家拥有1700张床位的三级诊疗中心，开展肺移植相关治疗。肺移植手术后，患者一般被转移到香港西区的Grantham医院进行术后恢复治疗。
病毒检测
乙脑病毒检测由玛丽女王医院的香港卫生署微生物实验室的健康促进中心的公共卫生分中心完成。
基因型测序分析
利用基因测序仪器（美国应用生物系统公司，福斯特城）内设的泛病毒介导下逆转录引物进行黄病毒NS5基因扩增测序。
病例定义
病人出现以下1种及以上实验室检测结果的则判定为乙脑病毒感染：
脑脊液或血清标本中检出乙脑病毒抗体
血液或脑脊液标本中检出乙脑病毒RNA
病人出现上述实验室检测结果判定为乙脑病毒感染，同时在发病前3周内接受过来自乙脑病毒血症患者的血液制品，则判定为输血引起的乙脑病毒感染。
暴发调查
首例病例的临床资料通过电子病历系统获取，包括移植手术日期、输血日期、免疫抑制剂剂量及实验室检测结果。首例病例的临床标本，包括血清、脑脊液、支气管肺泡液、粪便、尿液、唾液均来自玛丽女王医院微生物室，采用PCR技术进行分析。
器官移植供者及接受者资料来自登记处，通过对香港红十字血液服务中心调查发现首例病例发病前三周接受的血液制品捐献者信息，同时将余存血制品利用上述实验室检测方法进行分析。
首发病例发病前住在Grantham医院，本次调查以Grantham医院2.5km处的蚊虫监测点每月监测数据作为依据。
结果
首例病例：该病人52岁，患有慢性阻塞性肺病，于2017年5月10日在玛丽女王医院行双侧肺移植手术。移植术后患者出现院内感染肺炎，痰标本检出洋葱克雷伯菌及MRSA，因此延长使用广谱抗菌药物并行呼吸机插管治疗感染。该病人术后在玛丽女王医院及Grantham医院反复周转（图1），期间由于贫血在Grantham医院于6月22日及25日分别输注红细胞1单位。
病人于7月6日（移植术后57天、输血后11-16天）出现丘疹性皮疹和发热情况。血清检测白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞均正常。血浆钠下降至128 mmol/L，肝肾功能检查结果无异常，但病人意识逐渐模糊并于皮疹2天后出现肌阵挛，血清检测显示淋巴细胞减少伴血小板计数下降。
症状出现6天后行腰穿显示初始颅内压正常，脑脊液细胞总数为20*106个/L，其中以单核细胞（58%）和淋巴细胞（35%）为主。脑脊液检测显示蛋白质含量为1.61g/L。症状出现10天后脑部磁共振显示双侧丘脑、黑质脑细胞及内侧颞叶呈对称性高信号。
鉴于脑脊液淋巴细胞增多及蛋白质含量的情况，对该病人脑膜炎发生的原因进行了大量的研究分析。革兰染色及抗酸染色、细菌及真菌培养、隐球菌抗原试验结果均为阴性。单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、埃布斯坦巴尔病毒、肠道病毒、狂犬病毒、结核分枝杆菌、肺炎支原体、弓形虫的PCR检测均为阴性。血清PCR试验未检出腺病毒及红细小病毒B19。
鉴于脑部基底核等部位磁共振结果的异常情况，怀疑该病人可能为病毒性脑炎。血清检测乙脑病毒抗体阳性，因此在7月15日和18日再次血清检测，显示乙脑病毒抗体阳性。但该病人5月31日的血清检测显示乙脑病毒抗体为阴性。因此针对该情况又进行了病毒PCR试验，结果进一步明确了存在乙脑病毒（I型）。同时，对病人出现症状前2周内的标本进行PCR试验，结果显示6月26日（症状前10天）、28日（症状前8天）的血清标本检测以及症状出现后5天支气管肺泡液标本检测均为乙脑病毒阳性。该病人于10月1日死亡。
暴发调查
由于该病人发生乙脑病毒院内感染导致死亡，医院感染控制部门对该病人在玛丽女王医院和Grantham医院住院期间的整个流程进行暴发调查。该病人在两家医院住院期间均住在空调病房，因此蚊虫叮咬传播乙脑病毒的可能性基本排除。环境卫生部门在Grantham医院外2.5km的监测数据也显示，该区域自2017年4月起未监测到三带喙库蚊活动情况。因此考虑血制品输注、锐器伤以及器官移植可能是此次乙脑病毒传播的途径。
首例病例于器官移植后57天出现临床症状，远超过正常乙脑潜伏期（5-15天）。对该器官供者的其他3名受者（1人肝脏移植，2人肾脏移植）进行紧急随访，均未出现临床症状，血清检测结果也均为阴性。器官移植供者的血清检测结果也呈阴性。
由于首发病例在发病前3周接受了3次红细胞输注（于6月20日、22日、25日），且来源于3名不同的捐献者。从香港红十字会血液中心调取该3名捐献者的样本分别进行PCR试验，结果显示22日输血捐赠者的血液样本检测为阳性。同时测序分析显示该捐献者样本检出的乙脑病毒与首例病例检出的病毒为同源。基因序列同源性比较显示首发病例与阳性捐献者的乙脑病毒均属于I型，该基因型病毒普遍流行中国南方地区。该阳性捐血者男性，46岁，捐血时（5月29日）无临床症状，期间未前往香港以外的乙脑流行地区，捐血后未出现任何乙脑病毒感染的临床症状，7月22日对该捐血者血清学检测乙脑病毒抗体阳性，因此禁止该人员1年内进行血液捐献。
续发病例调查
经过调查确定首例病例的感染源来自该阳性捐血者后，对该捐血者的其他血制品接受者迅速展开追踪调查，其中一名为61岁急性白血病患者，于7月2日接受阳性捐血者血小板。输血后两个月该患者未出现临床症状。对该患者输血前及输血后33天和50天的进行采样检测，结果显示输血前乙脑病毒抗体阴性，而输血后的两次检测均为阳性，证实了输注污染血制品可能导致该患者出现乙脑病毒隐性感染。另一名血制品接受者为46岁男性，因颅内出血入院，于6月20日输注阳性捐血者的血浆，并于7月4日因呼吸衰竭死亡，未采集该患者的血清标本，未对患者进行尸解。
讨论
本文报道了一起乙脑病毒隐性感染者捐献的血制品导两名免疫功能低下接受者院内感染的事件，其中一名接受者确诊乙脑，另一名隐性感染。
研究发现阳性捐血者捐血时间和接受者输注时间间隔24天，提示乙脑病毒可在血制品中长期存活。对乙脑流行地区的血液制品应考虑采取风险评估措施。
目前针对乙脑流行地区血制品实施捐血者临床症状检查、流行病学史调查等保护措施还存在一定困难，其原因在于香港等地区的乙脑病毒阴性感染率较高，隐性感染者往往不出现任何临床症状。可采取捐血者筛查及血制品病毒灭活技术来减少输血传播乙脑病毒的风险，但两种方法均存在局限。捐血者筛查需要采用核酸检测技术，但目前缺乏稳定性高的检测技术，同时可能出现交叉污染而导致假阳性，且该核酸检测技术价格昂贵。目前一些生物制药公司已经研发了针对血液制品的病毒灭活技术，包括紫外光辐射技术、补骨脂素或核黄素等试剂使用。但这些方法主要针对某种血液制品，难以适用于全血，并且极其昂贵。在三带喙库蚊密度高的地区对人群进行疫苗接种可能减少血制品受污染的风险。
综上，本研究表明乙脑病毒可通过血液制品传播至免疫功能低下的接受者，引起严重的临床症状。血制品中乙脑病毒的含量、输血传播乙脑的发病率以及如何采取措施降低感染风险需要进一步研究。
图1 输血导致乙脑感染的首例病例的就诊和检查时间表
原始出处：Cheng VCC, Sridhar S, Wong SC, et al. Japanese Encephalitis Virus Transmitted Via Blood Transfusion, Hong Kong, China. Emerg Infect Dis. 2018 Jan;24(1).
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