Lancet Rheumatol：叶霜教授发现二甲双胍能显著减少SLE患者的复发

近期上海交通大学医学院附属仁济医院南院风湿科叶霜团队牵头的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验研究成果发表于柳叶刀子刊（Lancet Rheumatology），虽然该研究由于入组人数不足未达到主要终点，但研究结果显示对于处于低疾病活动度但有高复发风险的系统性红斑狼疮（SLE）患者，联合二甲双胍的治疗，具有减少疾病复发尤其是大复发的潜在疗效。

SLE是一种慢性系统性炎症性疾病，反复复发及脏器损伤是两个尚未解决的重要问题。最近研究显示二甲双胍能通过调节代谢免疫用于SLE等多种自身免疫性疾病的治疗。从动物实验的水平上认为二甲双胍能够影响AMPK/mTOR/STAT3，STAT1等信号通路，对SLE具有潜在的治疗作用。仁济南院风湿科团队既往的概念验证的开放性随机临床研究显示二甲双胍可以降低轻中度狼疮患者的复发频率，并有助于减重和激素减量。同时，观察到二甲双胍能够改善Neutrophil extracellular traps中的线粒体DNA(mtDNA)，影响到PDC-IFNα通路，从而具有潜在的治疗SLE的作用。因此团队进一步开展这项RCT研究（NCT02741960）以揭示二甲双胍在SLE中的疗效和安全性。

该研究在三个中心开展，根据既往验证概念研究的数据估测样本量为每组90位，共180名患者。但由于资源受限最终纳入140名低疾病活动度的狼疮患者（基线SLEDAI≤6，激素剂量≤泼尼松 20mg，BILAG A=0或BILAG B≤1个，且入组前1年内至少有一次疾病活动），随机分为二甲双胍组（n=67）和安慰剂组（n=73），靶向剂量为每天1500mg，分三次服用，与此同时所有患者均接受SLE的标准治疗，共治疗12个月。主要终点是12月内的疾病复发率（根据SFI标准），次要终点是12月内激素、SLEDAI及BMI的变化和安全性。

在12个月的随访时间内，二甲双胍组的复发率为20.9%（14/67），低于安慰剂组34.2%（25/73），但未达到显著性差异（p=0.08）。而二甲双胍组的大复发率则显著低于安慰剂（13.4% vs 27.4%，p=0.04, RR 0.59）。Kaplan Meier曲线同样提示二甲双胍组major flare-free生存率显著低于安慰剂组（图A）。次要终点显示两组患者的随访过程中的激素水平和SLEDAI评分不存在差异，但二甲双胍有助于降低患者的BMI（图B）。与安慰剂相比，二甲双胍组的胃肠道反应更突出，但感染率更低，总体安全性较好。

该RCT研究提示二甲双胍可能能成为低疾病活动狼疮患者的“疾病稳定剂”，预防复发，并有望进一步减少脏器损伤，但仍需要更大规模、更多人种的RCT研究。

上海仁济南院风湿科团队经过近10年的潜心研究，逐步揭示二甲双胍这一传统降血糖药对于SLE代谢免疫的潜在调节作用，为认识SLE发病机制提供新视角,为解决SLE的反复复发及远期靶器官并发症等临床难题提供了可能的新思路。本研究得到上海申康医院发展中心三年行动计划项目支持，得到吕良敬教授牵头的国家重点研发计划精准医学项目支持，得到合作方华山医院风湿科万伟国教授、美国佛罗里达大学Laurence Morel教授、约翰霍普金斯大学Allan Gelber教授的鼎力帮助，在此一并鸣谢。

系统性红斑狼疮研究组

原始出处：

Fangfang Sun, Hui Jing Wang, Zhe Liu et al. Safety and efficacy of metformin in systemic lupus erythematosus: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Rheumatol 2020.

Jang SG, Lee J, Hong SM, Kwok SK, Cho ML, Park SH. Metformin enhances the immunomodulatory potential of adipose-derived mesenchymal stem cells through STAT1 in an animal model of lupus.Rheumatology (Oxford). 2020 Jan 6. pii: kez631. doi: 10.1093/rheumatology/kez631.

Lee SY, Moon SJ, Kim EK, Seo HB, Yang EJ, Son HJ, Kim JK, Min JK, Park SH, Cho ML.Metformin Suppresses Systemic Autoimmunity in Roquinsan/san Mice through Inhibiting B Cell Differentiation into Plasma Cells via Regulation of AMPK/mTOR/STAT3.J Immunol. 2017 Apr 1;198(7):2661-2670. doi: 10.4049/jimmunol.1403088.

Wang H, Li T, Chen S, Gu Y, Ye S.Neutrophil Extracellular Trap Mitochondrial DNA and Its Autoantibody in Systemic Lupus Erythematosus and a Proof-of-Concept Trial of Metformin.Arthritis Rheumatol. 2015 Dec;67(12):3190-200. doi: 10.1002/art.39296.