CSCO 2020丨徐瑞华教授：胃癌精准免疫治疗问题与研究方向

9月22日（今日）的CSCO大会上，中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授就“胃癌精准免疫治疗问题与研究方向”的主题进行了专题演讲。

中国胃癌患者的特点是基数大、分期晚、生存差、三线治疗率低。化疗和靶向治疗患者获益有限，免疫治疗或可进一步突破瓶颈。各国指南有对胃癌免疫治疗的推荐。

晚期胃癌后线免疫治疗——规范与突破

晚期胃癌三线及后线治疗II/III期临床研究显示，PD-I单抗单药在三线治疗改善患者总生存，有较好的疗效持续时间，患者的生存明显延长，耐受性良好，但获益比例低，生存改善有限。PD-L单抗三线治疗胃癌患者相比医生选择的化疗药物未能提高ORR和改善患者生存。

由于免疫治疗单药的局限性，需要寻找突破点，从机制到临床，进行新的免疫治疗通路及靶点的探索。

晚期胃癌二线免疫治疗——探索与希望

晚期胃癌免疫单药二线治疗I/II/III期临床研究显示，PD-I单抗单药二线治疗与化疗对比无明显改善生存，但耐受性良好。多个国产PD-1单抗在晚期胃癌挽救性治疗取得与进口药类似的疗效数据和安全性。我们期待标志物指导下的人群选择和联合策略，以及免疫治疗研究的开展。

晚期胃癌免疫治疗二线联合给药数据显示，免疫治疗联合抗血管生成治疗或化疗，可看到ORR的提高和OS的延长，期待扩大样本量的III期研究结果的开展。目前国内中国VEGFR-TKI类抗血管生成药物和PD-1和PD-L1单抗临床可及，应基于机制、疗效、安全性等方面考量如何寻找最佳搭档，以及如何精选免疫治疗人群。

晚期胃癌一线免疫治疗——困境与引领

Her-2阴性晚期胃癌免疫治疗单药一线治疗研究显示，单药治疗有效，ORR率与二线和三线单药应用对比未看到明显提升。Keynote062研究提示，PD-L1 CPS≥1患者帕博利珠单抗对OS改善非劣效于化疗，PD-L1 CPS≥10患者帕博利珠单抗对比化疗获得有临床意义OS改善（17.4个月和10.8个月），但ORR和PFS不如化疗。Avelumab一线维持治疗看到具有临床活性，但ITT群体或PD-L1阳性群体中，未能改善总生存。

CheckMate649研究比较了双免疫联合vs. 免疫联合化疗vs. 单用化疗一线治疗晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌。

结果显示，CPS≥5患者中显著降低死亡风险接近30%，12个月生存率为57% vs.46%。

在CPS≥1及全人群中均观察到优效性。

此外，BGB-A317-305研究即将入组结束，这是替雷利珠联合化疗或单独化疗用于晚期胃癌/胃腺癌的III期研究，全球共10个地区参与研究，共160个研究中心参与。

免疫治疗biomarker应用——共识与争议

目前关注中的肿瘤免疫治疗生物标志物：

CheckMate 032研究结果显示，和TPS相比，CPS计算PD-L1表达与ORR具有更高相关性。

PD-L1作为胃癌免疫治疗生物标志物在临床现状、检测抗体、组织病理样本、检测过程和判读方面都有许多挑战。

对肿瘤突变负荷TMB，1759例患者肿瘤组织的OCP Panel^a测序结果显示，13%的胃癌患者存在TMB＞20mt/Mb。对100000例不同肿瘤类型的基因组测序结果显示，19%的胃癌患者存在TMB＞20mt/Mb。

晚期胃癌二线免疫治疗Keynote-061研究首次证明在胃或胃食管结合部腺癌二线治疗患者中，tTMB与帕博利珠单抗疗效之间存在很强相关性，与紫杉醇疗效不存在显著相关性。相比紫杉醇治疗，tTMB＞175患者接受帕博利珠单抗治疗有更高的响应率和生存获益；未观察到tTMB与PD-L1表达之间的相关性。

TMB作为胃癌免疫治疗生物标志物的困惑有：

1. 肿瘤突变负荷与新抗原非等比关系。

2. 检测方式繁琐（WES、基因panel）、花费高等。

3. 测序深度，cut-off值。

4. 标准化检测的建立：不同的检测平台和不同的阈值，难以保证检测公司进行panel等效性验证。

5. TMB的时空动态变化。

6. 国内的检测厂家基于TMB开展的有效的免疫治疗研究还少，还需要这方面的经验和积累。

生物标志物有迹可循，探索任重而道远

1. 未来开发组合生物标志物，或分子标志物和临床指标结合，更好帮助甄别免疫治疗获益甚至受害人群。

2. 免疫生物标志物主要涉及基因组学（如TMB）和蛋白组学（如PDL1表达），转录组学上从前沿的转化医学到累计循证医学证据仍需要时间。

3. 关注转化研究：临床研究，均开展标本采集工作，为转化研究作准备。

4. 增加癌症分子诊断专家组（Molecular Tumor Boards， MTB）模式，应对挑战。

5. 目前研究入组all-comer大趋势下，应从机制层面深入研究，帮助更加合理设计精准免疫治疗临床研究。