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【盘点】前列腺癌近期重要研究汇总

2019-1-23 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
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【1】Alisertib治疗神经内分泌前列腺癌

神经内分泌前列腺癌(NEPC)是一种侵袭性前列腺癌,可能是治疗耐药的机制。N-myc能够促进NEPC进展。Alisertib能够抑制N-myc与Aurora-A之间的相互作用,抑制N-myc信号传导,抑制肿瘤生长。近期一项研究报道了Alisertib治疗NEPC的研究结果。60名男性接受每周两次Alisertib 50mg治疗,21天一个周期。结果表明,中位PSA为1.13 ng / mL,既往治疗次数为3次,内脏转移率为68%。基因组改变涉及RB1(55%),TP53(46%),PTEN(29%),BRCA2(29%)和AR(27%),并且存在一系列雄激素受体信号传导和NEPC标志物表达。6个月的rPFS为13.4%,中位总生存期为9.5个月。观察到治疗反应,包括肝转移的完全消退和疾病长期稳定,肿瘤显示出N-myc和Aurora-A过度活动。文章最后认为,虽然该研究未达到其主要终点,但是一部分具有Aurora-A和N-myc活化分子特征的晚期前列腺癌患者可以从单药alisertib治疗明显获益。

【2】在前列腺癌细胞中,SOCS3过表达能够增加对NK细胞的敏感性

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。IL-6/JAK/STAT3信号途径的过度激活和SOCS3的沉默在前列腺癌中经常出现。最近,有研究人员开发了Ad-SOCS3基因疗法来对前列腺癌进行治疗,并且调查了是否Ad-SOCS3能够增加对NK细胞的敏感性。研究人员指出,Ad-SOCS3能够显著的抑制去势难治性前列腺癌(CRPC)细胞系的生长,包括pSTAT3、DU-145 (在10, 20和40 MOI)、 TRAMP-C2 (在40 MOI),但是不包括STAT3基因敲除的PC-3 CRPC细胞系。Ad-SOCS3(40MOI)能够抑制IL-6在DU-145细胞中的产生和抑制TRAMP-C2细胞中由IFN-γ诱导的PD-L1的表达,还能增加DU-145细胞和TRAMP-C2细胞对NK细胞的敏感性。在DU-145小鼠异种种植模型中,瘤内注射1×108 pfu Ad-SOCS3(1周2次,共3周)能够显著的抑制肿瘤的生长。另外,Ad-SOCS3治疗结合瘤内注射1×107人类NK细胞表现出了最大的肿瘤生长抑制效果。最后,研究人员指出,这些结果表明了Ad-SOCS3基因治疗结合NK细胞免疫治疗是过表达pSTAT3晚期CRPC的有力治疗选择。

【3】咖啡醋酸二萜和咖啡醇能够抑制前列腺癌细胞的增殖和迁移

咖啡能够抑制前列腺癌的恶化,然而,咖啡通过怎样的机制来对前列腺癌细胞产生作用的仍旧不清楚。最近,有研究人员鉴定了咖啡的关键化合物,这些化合物具有抗癌作用并且还调查了这些化合物的作用机制。研究人员对咖啡中的6种活性物质的抗增殖和抗迁移作用进行了评估,包括醋酸卡瓦醇, 咖啡醇,咖啡因,咖啡因酸,绿原酸和盐酸葫芦巴碱。研究发现,在评估的化合物中,只有醋酸卡瓦醇和咖啡醇能够以剂量依赖的方式抑制前列腺癌细胞的增殖和迁移。醋酸卡瓦醇和咖啡醇的组合治疗能够协同抑制前列腺癌细胞的增殖和迁移,并且诱导细胞凋亡,抑制上皮间质转化和减少雄激素受体,从而导致雄激素受体阳性细胞中核雄激素受体的减少。更多的是,醋酸卡瓦醇和咖啡醇能够下调CCR2和CCR5的表达,并增加它们的配体CCL2和CCL5的表达。异种种植研究表明了口服醋酸卡瓦醇和咖啡醇能够显著的抑制肿瘤的生长。最后,研究人员指出,醋酸卡瓦醇和咖啡醇能够协同的抑制前列腺癌的恶化。这些咖啡复合物可能是前列腺癌治疗的新候选药物。

【5】在去势难治性前列腺癌中,以雄激素受体信号为靶标的脂肪生成从头抑制研究

前列腺癌恶化的一个标志是通过脂肪酸合成酶(FASN)过表达而引起的脂肪代谢的异常调控。FASN是脂肪酸从头合成的一个关键酶。转移去势难治性前列腺癌(mCRPC)可以通过很多种机制发展为雄激素受体(AR)信号抑制剂的抗性情况,包括了AR变异体V7(AR-V7)的持续性激活。最近,有研究人员开发了一种FASN抑制剂(IPI-9119),并且阐释了选择性的FASN抑制剂能够通过代谢重组拮抗CRPC生长,并能够导致AR变异体AR-FL和AR-V7蛋白表达和转录活性的减少。网状内质网应激反应的激活能够导致蛋白合成的减少,并且参与了IPI-9119调节的AR途径的抑制。体内试验中,IPI-9119能够减少AR-V7驱使的CRPC异种种植体生长的减少和人类mCRPC来源的类器官的生长,同时还能够增强恩杂鲁胺在CRPC细胞中的治疗效果。在人类mCRPC中,FASN和AR-FL在87%的转移中发现。AR-V7在骨转移和持续性共表达FASN中占比为39%。在恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的患者中,FASN/AR-V7双阳性转移在案例中占比为77%。最后,研究人员指出,这些发现为FASN抑制剂在mCRPCs中的合理使用提供了依据,包括了AR-V7过表达案例。



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